Turk J Biochem, 2007; 32 (3); 104–111.

Genomik DNA’da çevresel etmenlerle veya kendiliğinden oluşan DNA hasarları ya çeşitli DNA onarım mekanizmaları ile onarılır veya hücrenin programlı ölümüne neden olur. Canlı organizmalarda direkt DNA onarımı, nükleotid ve baz eksizyon onarımı, rekombinasyonel onarım gibi çeşitli DNA onarım mekanizmaları tanımlanmıştır. Bu mekanizmalar arasında nükleotid eksizyon onarımı bilinen en genel ve etkili onarım mekanizmasıdır. Nükleotid eksizyon onarım mekanizmasının yeterince işlev görememesi yaşlanma, kanser oluşumu, çeşitli kalıtsal ve nörodejeneratif bozukluklar ile sonuçlanır. Nükleotid eksizyon onarım mekanizmasının bozuk olduğu genetik geçişli nadir görülen üç sendrom tanımlanmıştır: Kseroderma pigmentosum, Cockayne sendromu, trikotiyodistrofi. Bunlardan kseroderma pigmentozumda deri ve iç organ kanserleri sıklığında artış, bazı olgularda nörolojik bulgular görülmesi dikkat çekicidir. Kanserin moleküler mekanizmalarının anlaşılması ve yeni tedavi stratejilerinin belirlenmesinde bu sendromlar önemlidir. Klinik araştırmalarda sağlıklı kişilerde nükleotid eksizyon onarımı kapasitesindeki çeşitliliklerin çeşitli kanser türlerine yatkınlıkta etkili olduğu düşünülmektedir. Artmış DNA onarımının ayrıca cerrahi olmayan kanser tedavilerinde tedaviye direnç gelişiminde önemli bir faktör olabileceği saptanmıştır.

Adnan Menderes Ünv. Tıp Fak. Ferg 2008;9(3):51-61

Hücre siklusu siklin ve CDK (Siklin bağımlı kinazlar) tarafından düzenlenir

Hücre çoğalması ve hücre siklusunun ilerlemesi büyümenin kontrolünde rolü olan genlerin ekspresyonu ile bağlantılıdır. Ökaryot hücre siklusu M (mitoz) G1, S ve G2 fazlarından oluşmaktadır. Bu süreçte hücre uyarımı ve büyüme meydana gelir veya hücre Go fazında durmaktadır. Hücre siklusunda G1-S geçişinde, G2-M geçişinde ve metafaz-anafaz geçişinde kontrol noktaları bulunmaktadır. Hücre siklusu siklin bağımlı kinazlar (cdk, katalitik altbirim) ve siklin (cyc, düzenleyici altbirim) tarafından kontrol edilmektedir. Hücre homeostazisi hücre çoğalması, büyümenin durdurulması ve apoptozis (programlı hücre ölümü) ile sürdürülmektedir. Hücre siklusu içindeki olayları düzenleyen ve kontrol eden etkileşimler çok sayıda ve komplekstir. Hücre siklusunun düzenlenmesindeki hatalar hücre bölünmesinin kontrolunun bozulmasına neden olur. Hücre siklusu kontrol noktalarında değişimler kanser gelişimine neden olabilir. Kanser gelişiminde tümör baskılayıcı fonksiyon, DNA onarımı ve apoptozis kritik yolaklardır.

Tam metin için tıklayınız

Kanser karmaşık bir hastalıktır
Normal bir hücrenin nasıl olup da bir kanser hücresine dönüştüğü konusu son yıllardaki araştırmalar ile iyice aydınlanmaya başlamıştır. Kanser gelişme mekanizmaları aydınlatıldıkça bu hastalığın aslında genetik bir hastalık olduğu da ortaya çıkmıştır. Her bir hücrede bulunan ve DNA adını verdiğimiz genetik materyal, hücrelerin her türlü işlevinden sorumlu olan yaklaşık 40.000 kadar komut taşımaktadır. Bunlar hücrelerimizin en küçük işlevsel birimlerini çalıştıran komutlardır. DNA molekülü içinde yer alan bu komutlara gen adını veriyoruz. Genlerimiz hücre içinde fabrika gibi çalışan ribozomlarda sentezlettikleri proteinler aracılığıyla hücreler için yaşamsal önemdeki işlevleri yerine getirirler. Hücrelerimizde genleri oluşturan ve nükleotid adını verdiğimiz yaklaşık 10 milyon adet yapıtaşı bulunmaktadır. Genlerimizde ifadesini bulan komutlar, işte bu yapıtaşlarının dizilişi ile kodlanmış durumdadır. Bir anlamda hücrenin bu yapıtaşlarının sırasında bir ya da daha fazla değişiklik ortaya çıktığında hücrenin yapısında ve işlevlerinde de bir takım değişiklikler ortaya çıkar ve bu değişikliklerin birikimi ile de normal bir hücre bir kanser hücresine dönüşür. Genlerimizdeki yapıtaşlarında, o genin normal ifadesini değiştirecek şekilde meydana gelen değişikliklere mutasyon adı verilmektedir. Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşebilmesi için hücre içindeki genlerin ortalama olarak 100-200 tanesinde değişiklik olması gerekmektedir.

Değişikliğe uğrayan bazı genlerde genin sayıca artması veya işlevinin süreklilik kazanması, bu genlerin kodladığı proteinlerin miktarında ve işlevinde de bir artma anlamına gelmektedir. Örneğin; hücrelerin çoğalmasını sağlayan proteinlerde bir artış olması durumunda, genlerdeki bu değişiklik, hücrelerin sürekli olarak çoğalması şeklinde kendini gösterir. Bu durum kanser gelişimini kolaylaştırır. Bu şekilde fazla çalışarak kanser gelişmesini kolaylaştıran genlere “onkogen” adını veriyoruz. Onkogenler konusundaki araştırmaları, 1989 yılında, Kaliforniya Üniversitesi öğretim üyeleri Michael Bishop ve Harold Varmus’a Nobel Tıp ödülünü kazandırmıştır. Kanserli hücrelerde gördüğümüz genetik değişikliklerin bir kısmında ise bazı genlerin kaybolduğunu ya da genetik kodlarındaki değişiklikler sonucu işlevini kaybettiğini görüyoruz. İşlevinin kaybolması sonucunda kanser gelişmesini kolaylaştıran genlere de kısaca “tümör baskılayıcı genler” adı verilmektedir. Kanser, basit olarak bu iki gen grubunun arasındaki dengenin bozulması ile ortaya çıkan bir hastalık olarak da düşünülebilir. Bu iki gen grubunun tanımlanması kanserin nasıl başladığı ve geliştiği konusunda bilgiler vermesinin yanı sıra aynı zamanda bu yolların engellenerek daha modern ve etkili kanser tedavilerinin geliştirilmesinin de önünü açmıştır.

Son bir kaç yıldır yapılan araştırmalar, genlerimizin çalışmasının düzenlenmesinde rol oynayan çok daha küçük moleküllerde ortaya çıkan bir takım değişikliklerin de kanser gelişiminde önemli olabileceğini ortaya koymuştur. “MikroRNA” adını verdiğimiz bu moleküllerin ve buna benzeyen diğer küçük RNA moleküllerinin tanımlanmasına yol açan çalışmaları ile Andrew Fire ve Craig Melo 2006 yılı Nobel Tıp Ödülü’nü almışlardır. Başarısı konusunda bugünden bir şey söylemek zor olsa da mikroRNA’ları hedefleyen yeni tedavi yöntemleri önümüzdeki bir kaç yılın yoğun araştırma konusu olacak gibi görünmektedir.

Marmara Medical Journal 2008;21(3);282-295

“İnsanlardaki kalıtsal genetik kusurlar (mutasyonlar), kimyasalları aktive eden ve detoksifiye eden enzimlerin yapısını ve ifade edilme düzeyini (karsinojen metabolizmasını) etkileyen kişisel genetik farklılıklar, DNA hasarının onarım kapasitesini etkileyen polimorfik/genetik değişiklikler, kanser riskini arttırabilen başlıca genetik faktörlerdir.
Polimorfizmlere mutasyonlardan daha sık rastlanır. Toplumda %1’den daha yüksek sıklıkta bulunan genetik çeşitlilik tipi ya da gen seçenekleri polimorfizm olarak tanımlanır. İnsan genomunda en çok bulunan genetik çeşitlilik tipi, tek nükleotit polimorfizmleridir (SNP). Genomda binlerce aday polimorfik genin bulunması ve genomunda bu farklılıkları taşıyan kişilerin kanser gelişimine olan duyarlılıklarını etkileyebilecek olması pek çok araştırmacıyı bu çalışma alanına sürüklemektedir.”

Fırat Tıp Dergisi 2004;9(2):30-34

“Son on yılda biyokimya, moleküler biyoloji ve bakteriyolojideki ilerlemeler, bakterilerin antikanser ajan olarak kullanımının yanı sıra, antikanser ilaçların verilmesinde kemoterapiye duyarlı ajan ve gen tedavisi için vektör olarak kullanımına kadar kullanışlı bir çok yönlerini ortaya koymuştur. Bu alanda özellikle Escherichia coli genleri ve enzimleri, kansere karşı vücut dışında etkisiz olan fakat vücut içinde oldukça aktif türlerine dönüşebilen ön-ilaç uygulamalarında yer almaktadır. Ayrıca pseudomonas ekzotoksinlerine konjuge edilmiş IL-4, direkt olarak malignant beyin tümörlerine uygulanmış ve normal beyin hücreleri haricindeki hücrelerin IL-4 reseptörlerine yüksek afinite ile bağlandığı görülmüş ve böylece normal beyin dokusuna zarar vermeden tümörün büyük bir kısmının tahrip edildiği saptanmıştır. Bu derleme, bazı kanser tiplerinin tedavisi için kullanılan bakteriyel orijinli antikanser ajanlar üzerine odaklanmıştır.”