Tam metin için tıklayınız

The renal system consists of the kidney, ureters, and the urethra. The overall function of the system filters approximately 200 liters of fluid a day from renal blood flow which allows for toxins, metabolic waste products, and excess ion to be excreted while keeping essential substances in the blood. The kidney regulates plasma osmolarity by modulating the amount of water, solutes, and electrolytes in the blood. It ensures long term acid-base balance and also produces erythropoietin which stimulates the production of red blood cell. It also produces renin for blood pressure regulation and carries out the conversion of vitamin D to its active form. The renal development, the process of urine production and excretion, and the clinical significance of the renal system will be the focus of this article.

CJASN November 2009 vol. 4 no. 11 1832-1843

GFR is the best indicator of renal function in children and adolescents and is critical for diagnosing acute and chronic kidney impairment, intervening early to prevent end-stage renal failure, prescribing nephrotoxic drugs and drugs cleared by a failing kidney, and monitoring for side effects of medications. Renal inulin clearance was the gold standard for GFR but is compromised by lack of availability, difficult assays, and problems of collecting timed urine samples, especially in children with vesicoureteral reflux or bladder dysfunction. Creatinine clearance-based estimates of GFR are often used in pediatrics. The addition of cimetidine to eliminate creatinine secretion permits accurate measurement of GFR in those who can completely empty their bladders to provide timed urine collections. Radioisotopes are used in plasma disappearance GFR determinations; however, these are not ideal for use in children, especially for repeated studies. The plasma disappearance of iohexol serves as a promising alternative GFR marker, because it is safe and not radioactive, easily measured, not metabolized or transported by the kidney, and excreted primarily by glomerular filtration. GFR estimating equations, based on serum concentrations of creatinine or cystatin C, are popular clinically and in research studies. Efforts are ongoing to improve these estimating equations for children and make the results readily available to clinicians obtaining standard chemistry profiles, as is being done for adults. However, at this time, there is no dependable substitute for an accurately determined GFR, and iohexol plasma disappearance offers the best combination of safety, accuracy, and reproducible precision.

In children and adolescents with early chronic kidney disease (CKD) and a well-maintained fluid and electrolyte balance, the urinalysis may be entirely normal. Therefore, a reduced GFR may serve as the only clinical sign of kidney damage in these individuals. Having an accurate means of determining GFR is critical for determining optimal doses of fluids and medications, monitoring for nephrotoxicity caused by antibiotics and chemotherapeutic agents, and assessing progression of renal disease. Early intervention in the course of renal impairment offers the best chance of preventing ESRD in children, adolescents, and young adults.

Clin J Am Soc Nephrol 5: 1003–1009, 2010

Background and objectives: We compared the estimations of Cockcroft-Gault, Modification of Diet in Renal Disease
(MDRD), and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations to a gold standard GFR measurement
using 125I-iothalamate, within strata of GFR, gender, age, body weight, and body mass index (BMI).
Design, setting, participants, & measurements: For people who previously underwent a GFR measurement, bias, precision,
and accuracies between measured and estimated kidney functions were calculated within strata of the variables. The relation
between the absolute bias and the variables was tested with linear regression analysis.
Results: Overall (n
271, 44% male, mean measured GFR 72.6 ml/min per 1.73 m2 [SD 30.4 ml/min per 1.73 m2]), mean bias
was smallest for MDRD (P < 0.01). CKD-EPI had highest accuracy (P < 0.01 compared with Cockcroft-Gault), which did not differ from MDRD (P
0.14). The absolute bias of all formulas was related to age. For MDRD and CKD-EPI, absolute bias was also related to the GFR; for Cockcroft-Gault, it was related to body weight and BMI as well. In all extreme subgroups, MDRD and CKD-EPI provided highest accuracies. Conclusions: The absolute bias of all formulas is influenced by age; CKD-EPI and MDRD are also influenced by GFR. Cockcroft-Gault is additionally influenced by body weight and BMI. In general, CKD-EPI gives the best estimation of GFR, although its accuracy is close to that of the MDRD.

Giriş
Böbrek işlevlerinin değerlendirilmesi yetişkinlerde rutin tıbbi uygulamaların bir parçasıdır ve genel sağlığı değerlendirmek, böbrek yoluyla atılan ilaçlar için doğru dozajın belirlenmesi, invazif tanı veya tedavi prosedürleri için hazırlık, akut ve kronik böbrek yetmezliğinin saptanması, incelenmesi ve izlenmesi için gereklidir (1).
İki böbrekten (2 milyon nefron) toplam 1,2 lt/dk kan geçmektedir. Normalde 1,73 m2’lik bir insanda bu bir litre kanın 125 ml’si Bowman kapsülüne geçer. Bu süzüntüye (ultrafiltrat) glomerüler filtrasyon hızı (GFR) denir. GFR’nin normal değeri 70-145 ml/dk’dır ve 40 yaştan sonra her yıl 1 ml/dk azalır (2,15).
İnsidans ve prevalansı gittikçe artan böbrek yetmezliği dünya çapında bir halk sağlığı sorunudur. Kronik böbrek yetmezliği, nedenden bağımsız olarak böbrek hasarı veya GFR’nin 3 aydan uzun bir süre boyunca 60 mL/dk/1,73 m2’nin altında olması şeklinde tanımlanmıştır (3). Nefronların ilerleyici ve geri dönüşümsüz kaybı sonucu ortaya çıkan kronik böbrek yetmezliği glomerüler filtrasyon hızına göre 5 evreye ayrılmıştır (4,15). Evre I GFR’nin iyi korunduğu ancak proteinürisi/albuminürisi olan hasta veya böbrek görüntülemesinde değişikliklerin bulunduğu durumlardır. Evre II böbrek hasarı ile birlikte azalmış GFR’nin (60-89 mL/dk/1.73 m2) bulunması durumudur. Evre III GFR’de orta derecede azalma (59-30 mL/dk/1.73 m2) ile birliktedir. Evre IV’de ciddi GFR (29-15 mL/dk/1.73 m2 ) azalması söz konusudur. Evre V ise böbrek yetmezliği aşaması olup GFR’nin 15 mL/dk/1.73 m 2’nin altına indiği, renal replasman tedavisinin gerekli olduğu evredir (4,12).
GFR, doğrudan ölçümü çok güç olduğundan klirens hesabı yardımıyla dolaylı yoldan hesaplanır (2). Klirens, birim zamanda glomerüler filtrasyon ile ilgili maddeden tamamen temizlenen plazma hacmini ifade eder. mL/dk olarak gösterilir ve endojen veya eksojen bir maddenin böbrekler tarafından klirensinin ölçümü ile bulunur. S maddesinin plazmada stabil bir düzeyde bulunduğu, fizyolojik olarak inert olduğu, glomerüllerden serbestçe filtre edildiği, böbreklerden sekrete edilmediği, geri emilmediği, sentezlenmediği ve metabolize edilmediği varsayıldığında glomerüllerden filtre edilen S miktarı idrarda atılan miktara eşittir. Glomerüllerden filtre edilen S miktarı plazmadaki S düzeyi ile GFR’nin çarpımına eşittir (5).
(PS) = GFR x PS.
Atılan S miktarı idrar S düzeyinin idrar akış hızı ile çarpımına eşittir (V: birim zamanda atılan hacim, ml/dk).
Filtre edilen S = atılan S olduğu için
GFR x PS = US x V
Düzenlendiğinde
GFR = (US x V) / PS
GFR vücut büyüklüğünden büyük oranda etkilenir. Bireyler arasında GFR’yi karşılaştırabilmek için GFR’yi vücut büyüklüğünün bir ölçütü olan vücut yüzey alanı ile normalize etmek standart uygulama haline gelmiştir (17).
Vücut Yüzey Alanı (m2) = [ağırlık (kg)0.425] x [boy (cm)0.725] x 0.007184
GFR yaygın olarak 25 yaşında bir erişkinin ortalama vücut yüzey alanını temsil eden 1.73 m2 vücut yüzey alanı değerine göre düzeltilir. Ancak bu uygulama küçük yapılı bireylerde GFR’nin olduğundan fazla görünmesine neden olabilir. Bu durum ilaç dozu ayarlanması için GFR’nin kullanıldığında kritik bir konudur. Kemoterapi dozu ayarlanırken düzeltilmiş GFR yerine gerçek GFR’nin kullanılması önerilmektedir (5,17).
Glomerüler filtrasyon hızı böbrek işlevlerinin hastalıkta ve sağlıkta en iyi göstergesi olarak kabul edilir (14). Toplam böbrek glomerüler filtrasyon hızı işlev gören her bir nefronun filtrasyon oranının ortalaması olduğu için toplam glomerüler filtrasyon hızı işlev gören böbrek miktarının bir göstergesi olarak kullanılabilir (6).
Glomerüler filtrasyon hızının (GFR) değerlendirmesi, böbrek hastalıklarının tanı ve takibinde en öncelikli olarak yapılması gereken laboratuvar incelemedir. GFR ölçümü için endojen ve eksojen maddelerin klirensinden faydanılabilir. Eksojen maddeler arasında inülin, 125I-iotalamate, iohexol, EDTA, DTPA gibi polisakkarid, radyonüklid ve kontrast maddeler bulunurken endojen maddeler arasında kreatinin, sistatin C gibi moleküller bulunur (7,16).

Eksojen Maddeler Kullanılarak GFR Ölçümü
GFR’nin doğru ölçümü için çeşitli eksojen belirteçlerin plazma veya idrar klirensi kullanılmıştır. Bu referans prosedürlere rağmen GFR’de birey içi ve günler arası değişkenlik vardır. Diyet ve egzersiz gibi faktörler de GFR’yi etkileyebilir ve test öncesi olabildiğince standardize edilmeleri gerekir (5).
GFR ölçümü için sürekli infüzyon (idrar klirensi) ve bolus infüzyon (plazma klirensi) yöntemleri kullanılabilir. Sürekli infüzyon tekniğinde intravenöz yükleme dozunu takiben dakikada belirli bir miktar belirteç 3 saat boyunca sürekli olarak infüze edilir. 1 saat sonra kan alınır ve 3 saat boyunca 1 saat aralıklarla idrar örnekleri alınır (5).
Bolus infüzyon plazma klirens yöntemlerinin uygulama avantajları vardır. Tek bir doz belirteç enjekte edilir ve belirli aralıklarla kan örnekleri alınır. Enjekte edilen doz ve zaman içinde belirteç düzeyindeki (aktivitesindeki) azalma kullanılarak GFR hesaplanır (8).
Bazı bitkilerde bulunan bir fruktoz polimeri olan inülin glomerüllerden serbestçe filtre edilir ve renal tübüllerden sekresyon veya reabsorbsiyona uğramaz. Metabolik olarak inerttir ve sadece böbrek tarafından temizlenir. Sürekli infüzyon idrar klirensi yaklaşımı gold standart olarak kabul edilmektedir ancak inülinin analizi teknik olarak zor, zaman alıcı, yorucu ve maliyetli olduğu için rutin kullanımda uygun değildir (7,17).

Şekil 1: İnülinin yapısı
İnüline ek olarak iohexol, iotalamate gibi radyoizotop işaretli olmayan kontrast maddeler de GFR ölçümünde kullanılabilir. Röntgen kontrast ajanı olan iohexol’un radyoizotop olmamasından ve işlemin nükleer tıp birimleri dışında yapılabilmesinden kaynaklanan bir avantajı vardır (7,16). Bu maddelerin bir avantajı ürografi ve GFR ölçümünün tek işlem ile yapılabilmesidir. İohexolun bolus infüzyon plazma klirensi inülinin sürekli infüzyon idrar klirensi ile mükemmel uyum gösterir (5,7).
Aralarında 51Cr-EDTA, 125I-iothalamate, 99Tcm-DTPA, 131I-Hippuran’ın bulunduğu radyoizotop işaretli şelatlar GFR’nin değerlendirilmesinde kullanılabilir. Bunların dezavantajları arasında radyasyon maruziyeti, radyofarmasötiklerin pahalı oluşu, gama kameraya ve deneyimli personele ihtiyaç duyulması vardır (7). Ayrıca 125I-iothalamate’ın bazı ülkelerde intravasküler kullanımı yasaklanmıştır. Klirensi inüline çok yakın olduğu olduğundan bu amaç için 51Cr-EDTA tercih edilmektedir (5).

Endojen GFR ölçümü
İnfüze edilen belirteçlerin klirensi GFR ölçümünde doğru sonuçlar sağlasa da bu prosedürlerin rutin kullanım için çok masraflı ve kullanışsızdır. Kreatinin ve bazı düşük molekül ağırlıklı proteinler (sistatin c gibi) GFR’nin endojen belirteçleri olarak kullanılmıştır.
GFR’nin en sık kullanılan endojen belirteci kreatinindir (5). Kreatinin kastaki kreatinden enzimatik olmayan dehidratasyon ile oluşur. Bu yüzden, kreatinin havuzunun en önemli belirleyicisi kas kitlesidir. Kreatininin diğer tek kaynağı diyetteki ettir (7). Serum-plazma düzeyi veya renal klirensi olarak ifade edilir. Glomerüllerden serbestçe filtre edilir ve düzeyleri GFR ile ters olarak ilişkilidir. Ölçümü kolay ve ucuzdur ancak düzeyleri çeşitli böbrek dışı faktörlerden etkilenir ve KBY için duyarlılığı düşüktür (Tablo 1). Artmış serum kreatinin düzeyleri genellikle bozulmuş böbrek işlevlerine işaret etse de normal serum kreatinini mutlaka normal böbrek işlevlerini göstermez. Bu, yaşlı bireylerde önemli bir sorundur. (5)
Çoğu laboratuvar kreatinin ölçümü için Jaffe yönteminin modifikasyonlarını kullansa da enzimatik ve izotop dilüsyon kütle spektrometresi (ID-MS) kullanan daha spesifik ve doğru yöntemler de bulunmaktadır. Jaffe reaksiyonunda kreatinin alkalen pikrat ile turuncu-kırmızı bir kompleks oluşturur. Bu kolorimetrik test ile etkileşim gösteren birçok madde vardır. Yüksek düzeydeki keton ve ketoasitler, askorbik asit, ürik asit, glukoz, plazma proteinleri, bilirubin ve yağ asitleri yanlış yüksek sonuçlara neden olabilirler. Triamteren, spironolakton, amilorid, probenesid, simetidin, trimethoprim, yüksek doz salisilatlar ve primethamin gibi ilaçlar tübüler sekresyonu inhibe ederek plazma kreatinin düzeylerini arttırırlar (7).
Serum kreatinin ölçümünün tek başına böbrek işlevlerini değerlendirmede kullanılması önerilmemektedir. Serum kreatinini formüller ile GFR’nin hesaplanmasında kullanılmaktadır. Bu formüller de bu sınırlılıkların çoğuna duyarlıdır (6).
Kreatinin endojen olarak üretilip vücut sıvılarına sabit bir hızda salındığı için, klirensi GFR göstergesi olarak ölçülebilir. Kreatinin klirensi böbrek bozukluğunun saptanmasında serum kreatinin ölçümüne göre daha duyarlıdır. Yetişkinlerde tekrarlanan kreatinin klirensi ölçümünün birey içi günler arası değişkenlik katsayısı % 25 i aşmaktadır. Tübüler sekresyon kreatininin GFR belirteci olarak teorik değerini daha da azaltmaktadır. Kreatinin klirensi 80 ml/dk nın üzerindeki düzeylerde inülin klirensine eşit veya ondan %10-40 daha fazladır. GFR düştükçe kreatininin tübüler sekresyonu orantısız olarak artar ve kreatinin klirensi inülinin neredeyse iki katına ulaşabilir. En iyi şartlarda kreatinin klirensi GFR’nin kaba bir göstergesidir (5).

GFR Hesaplama Formülleri
– Cockroft-Gault formülü
– MDRD formülü
– Counahan-Barratt Formülü
– Schwartz Formülü

Klinik kullanımda en sık başvurulan yöntemler 24 saatlik kreatinin klerensi veya serum kreatinin konsantrasyonuna dayanmaktadır. Serum kreatinin düzeyleri birçok faktörden etkilendiğinden, sadece serum kreatinin konsantrasyonu göz önünde bulundurularak GFR’yi değerlendirmek hata payını arttırabilmektedir (9). Bu sorunları aşmak için serum kreatinin düzeyi, yaş, ırk, cinsiyet ve vücut alanı kullanılarak kreatinin klirensini belirleyebilecek formüller geliştirilmiştir. Günümüzde GFR hesaplamasında kullanılan 46’dan daha fazla sayıda formül bulunsa da bu formüllerden en sık kullanılan ve en kabul görmüş olanlar MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ve Cockcroft-Gault formülleridir (10,16). Bu formüllerde, yaş, cinsiyet ve etnik köken gibi bireysel özelliklere bağlı farklılıklar da göz önüne alınmıştır. Bu nedenle bu formüller, GFR’yi öngörmede tek başına serum kreatinin konsantrasyonu ölçümüne göre daha doğru ve kesin bilgi vermektedir. 24 saatlik idrar toplanarak yapılan kreatinin klerensi ölçümünün ise serum kreatinin düzeyine dayanan hesaplama formülleri kadar güvenilir olmadığı gösterilmiştir. Bundan dolayı günümüzde GFR’nin değerlendirilmesinde serum kreatinin konsantrasyonuna dayanan hesaplama formüllerinin kullanımı önerilmektedir (6).
GFR hesaplanmasında kullanılacak formüller şu özelliklere sahip olmalıdır:
– Büyük bir kohort çalışmasında geliştirilmeli
– Bağımsız bir kohort çalışmasında incelenmeli
– Altın standart bir GFR ölçüm yöntemine karşı (kreatinin klirensi değil) yeterli kesinlik ve düşük biasa sahip olduğu doğrulanmalı
– Maliyet, gerekli veri elementleri, genelleştirilebilirlik ve yöntemin güvenilirliği açısından uygulaması kolay olmalı (3).

Cockroft-Gault formülü
(140-Yaş) x Vücut Ağırlığı (kg) / 72 x Serum Kreatinini (mg/dl) [Kadınlar için x 0.85]
Cockcroft-Gault formülü iki 24 saatlik kreatinin klirensinin ortalaması temel alınarak Kanada’daki Queen Mary Veterans’ Hastanesinde 249 yatan hastada (%96’sı erkek, yaş aralığı 18-92) geliştirilmiştir (11,12,13). Serum kreatinin ölçümleri otoanalizörde Jaffe reaksiyonu ile belirlenmiştir. Oluşturulan formül 236 hastadan oluşan ikinci bir validasyon çalışmasında kreatinin klirensini öngörmek için kullanılmıştır (206 erkek, ortalama kreatinin klirensi 72.7 ± 36.6 mL/dk) (11,12). Cockcroft-Gault formülü ile öngörülen ortalama kreatinin klirensi 75.8 mL/dk, r2 0.69 idi. Hesaplanan ve ortalama ölçülen değerler arasındaki fark, hastaların %95’inde % 30’dan, % 67’sinde %20’den daha düşüktü (11). Çalışmanın ana kısıtlılıkları şunlardı:
– Çalışmanın dış validasyonu, formülün geliştirildiği ve geçerliliğinin kanıtlandığı örnekler ana olan hastanede yatan, çoğunluğunda kronik böbrek hastalığı bulunmayan beyaz erkekler olduğu için, tartışmalıdır (11,13). Cockcroft-Gault formülünün geçerliliği daha sonra kapsamlı bir şekilde kanıtlanmış ve aralarında kadınların ve çeşitli etnik grupların bulunduğu farklı popülasyonlarda ve geniş bir GFR aralığında tatminkar doğruluk, kesinlik ve bias gösterdiği bulunmuştur (11).
– Formülün geçerliliği ilk olarak kreatinin klirensine karşı kanıtlanmıştır. Kreatinin klirensinin günler arasında %10 – %20 değişkenlik gösterdiği ve inülin klirensini olduğundan fazla gösterdiği bilinmektedir. Daha sonraki validasyon çalışmalarında Cockcroft-Gault formülünün çeşitli GFR ölçümlerine (inülin, iotalamate, Cr51-EDTA, DTPA, Mag3, iohexol klirensleri) denk veya bu ölçümlerden üstün olduğu gösterilmiştir (11).
– Cockcroft-Gault formülünün sonuçları vücut yüzey alanına göre düzeltilmemiştir.

MDRD formülü
MDRD = 186 x (Serum Kreatinini)-0.999 x (Yaş)-0.176 x Üre-0.170 x Alb0.318 (0.742 Kadın) x (1.210 siyah ırk)
aMDRD = 186 x (Serum Kreatinini)-1.154 x (Yaş)-0.203 x (0.742 Kadın) x (1.210 siyah ırk)

MDRD formülü, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) çalışmasının başlangıç sürecinde 1070 tanesi formül geliştirme grubu 558 tanesi validasyon grubu olacak şekilde randomize olarak seçilen 1628 kronik böbrek hastalığı olan bireyde geliştirilmiştir (12,15). MDRD çalışması için dışlama kriterleri vücut hastanın ağırlığının uç değerlerde olması (normal ağırlığın %80’inden küçük veya %160’ından büyük), hasta uyumunun kötü olması, insülin bağımlı diabetes mellitus ve ağır proteinüri (>10 g/gün) idi. GFR iotalamate klirensi kullanılarak doğrudan, serum kreatinini Beckman Astra CX3 otoanalizörde modifiye kinetik Jaffe reaksiyonu ile ölçüldü (11,12,15).
Çoklu regresyon analizi kullanılarak 6 değişkenli bir formül geliştirildi. Bu formülün değişkenleri serum kreatinini, yaş, cinsiyet, ırk (Afrikalı-Amerikalı ve diğerleri), serum üre ve serum albumin idi. Formülün validasyonu vücut yüzey alanına göre düzeltilen GFR’ye karşı yapıldığı için Cockcroft-Gault formülünü aksine hesaplanan GFR ml/dk/1.73 m2 olarak ifade edilmektedir ve vücut yüzey alanına göre normalizasyona gerek duyulmamaktadır (11,15). Vücut yüzey alanına göre düzeltilmiş Cockcroft-Gault formülü ile karşılaştırıldığında MDRD formülü daha iyi kesinlik (r2 0.90’a karşı 0.84), daha az bias (%3’e karşı %23) ve daha iyi doğruluk göstermiştir. GFR değerlerinin doğruluğu, vücut yüzey alanına göre düzeltilmemiş Cockcroft-Gault formülünde en kötü, vücut yüzey alanına göre düzeltilmiş Cockcroft-Gault formülünde orta, MDRD formülünde en iyi idi. MDRD formülünün kesinlik, doğruluk ve biası 16’dan fazla çalışmada 5069 bireyde valide edilmiş ve genel olarak Cockcroft-Gault formülüne göre daha üstün bulunmuştur (11).
Daha sonra klinik kullanımı kolaylaştırmak için 4 değişkenli kısaltılmış (abbrevated) aMDRD formülü (yaş, cinsiyet, ırk, kreatinin) geliştirilmiştir (15).
Bugüne kadarki en büyük çalışma Froissart ve ark. tarafından Ocak 1990-Nisan 2004 tarihleri arasında Cr51-EDTA ölçümü için Paris Georges Pompidou Hastanesine başvuran 2095 siyah olmayan Avrupalı erişkinde yapılmıştır (863 kadın, 1232 erkek, ortalama yaş 52.8±16.5, ortalam ölçülen GFR 61.1±32.7 mL/dk/1.73 m2). Bu çalışmada bireylerin 1933 tanesinde kronik börek hastalığı varken 162 tanesi sağlıklı böbrek vericisiydi. Serum kreatinin ölçümleri modifiye kinetik Jaffe reaksiyonu ile Bayer RA-XT ve Konelab 20 analizör kullanılarak yapıldı. Cockcroft-Gault GFR hesaplaması vücut yüzey alanına göre düzeltildi. MDRD ve Cockcroft-Gault formüllerinin ikisi de minimal bias gösterdiler (sırasıyla -0.99 ve 1.94 mL/dk/1.73 m2). Seçilmiş yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi alt gruplarında Cockcroft-Gault formülünün biası MDRD’ye göre her zaman daha büyüktü (İstisna olarak, vücut kitle indeksi 18 kg/m2’nin altında olan bireylerde ölçülen GFR ile MDRD formülü arasındaki fark Cockcroft-Gault formülüne göre daha büyüktü). Tüm olgularda MDRD formülü en az Cockcroft-Gault formülü kadar iyi doğruluk göstermekteydi. Cockcroft-Gault formülünün doğruluğu, asıl olarak 65 yaşın altındaki ve GFR değeri 60 mL/dk/1.73 m2’nin altında olan bireylerde, zayıftı. Her iki formülün de kesinliği iyi değildi (MDRD için standart sapmanın biası 13.7 mL/dk/1.73 m2, Cockcroft-Gault için 15.4 mL/dk/1.73 m2). K/DOQI göre evrelendirildiğinde, bireylerin sadece %70.8’i ve %67.6’sı MDRD ve Cockcroft-Gault formüllerine göre doğru olarak evrelenmişti (12).

Froissart M, Rossert J, Jacquot C et al. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 763–73.

Cockcroft-Gault formülünün avantajları daha yaygın olarak bilinmesi, hatırlanmasının kolay oluşu ve MDRD formülüne göre daha yaygın olarak valide edilmiş olmasıdır. Buna rağmen, MDRD formülü ile hastanın ağırlığının bilinmesine gerek yoktur (otomatik raporlama için daha da uygundur), vücut yüzey alanına göre düzeltmeye ihtiyaç duyulmaz (dolayısıyla hastanın boyunun bilinmesine gerek yoktur) ve bu formülün GFR 60 mL/dk/1.73 m2’nin altında olduğunda Cockcroft-Gault formülüne göre daha iyi kesinlik ve doğruluk gösterdiği bilinmektedir (4,15).
Her iki formül de, böbrek işlevleri normal veya normale yakın olan bireylerde (örneğin böbrek vericilerinin değerlendirilmesinde) GFR’nin hesaplanmasında güvenilir değildir (11,15).
Cockcroft-Gault ve MDRD formüllerinin ikisinin de GFR ölçümünde kreatinin klirensine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. Yine de, hesaplanan GFR’nin güvenilir olmayabileceği yaş ve vücut büyüklüğünün uç değerleri, bazı hastalık durumları (kas hastalıkları, parapleji, quadripleji, amputasyonlar gibi) ve MDRD formülünün henüz valide edilmediği belirli etnik gruplar (örn. Asyalılar, Aborjinler, Maori ve Pasifik adalarında yaşayanlar) gibi durumlarda doğrudan GFR ölçümü gerekebilir (11).
Schwartz Formülü
Kreatinin Klirensi (mL/dk)= K x boy (m) / serum kreatinin (umol/L)
K = 2920 preterm bebekler
3980 term bebekler
4860 her iki cinsiyet 2-12 yaş
4860 kız 13-21 yaş
6190 erkek 13-21 yaş
Counahan-Barratt Formülü
GFR (mL/dk/1.73 m2)= 0.38 x boy (m) / kreatinin (umol/L)

Johnson D. The CARI guidelines. Evaluation of renal function. Use of serum creatinine concentration to assess level of kidney function. Nephrology (Carlton) 2005; 10(4): 1-38

Hesaplanmış ve Ölçülmüş GFR Değerlerinin Kullanımı
– GFR böbrek işlevlerinin en iyi göstergesidir.
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Erişim Ocak 2011, http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm
– GFR, formüller yardımıyla serum kreatinin düzeyleri ile yaş, cinsiyeti, ırk ve vücut büyüklüğü değişkenlerinin bazıları veya tamamı kullanılarak hesaplanmalıdır. Aşağıdaki formüller GFR hesaplamasında kullanılabilir.
a. Yetişkinlerde MDRD ve Cockcroft-Gault formülleri
b. Çocuklarda Schwartz ve Counahan-Barratt formülleri
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Erişim Ocak 2011, http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm
Johnson D. The CARI guidelines. Evaluation of renal function. Use of serum creatinine concentration to assess level of kidney function. Nephrology (Carlton) 2005; 10(4): 1-38

– Serum kreatinin düzeyi böbrek işlevlerinin değerlendirilmesinde tek başına kullanılmamalıdır
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Erişim Ocak 2011, http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm
– Klinik laboratuvarlar serum kreatinin ölçümleri yanı sıra hesaplanmış GFR değerini de raporlamalıdır. Laboratuvarlar, kullanıcılarına aşağıdaki bilgileri vermelidir
o Hesaplamada hangi formülün kullanıldığı
o 60 ile 89 mL/dk/1.73 m2 arasındaki GFR değerlerinin başka klinik/laboratuvar kanıtı olmadığı sürece kronik böbrek hastalığını göstermediği
o Etnik köken hakkında bilgi olmadığında MDRD kökenli formüllerin siyah ırkta GFR’yi %20 daha fazla gösterebileceği
Burden R, Tomson C; Guideline Development Committee, Joint Specialty Committee on Renal Disease of the Royal College of Physicians of London and the Renal Association. Identification, management and referral of adults with chronic kidney disease: concise guidelines. Clin Med. 2005 Nov-Dec;5(6):635-42
Johnson D. The CARI guidelines. Evaluation of renal function. Use of serum creatinine concentration to assess level of kidney function. Nephrology (Carlton) 2005; 10(4): 1-38
– İdrar toplanarak ölçülen kreatinin klirensi, GFR’yi hesaplama formüllerinden daha iyi öngörmemektedir. 24 saatlik idrar örneği aşağıdaki durumlarda yararlı bilgiler sağlar
o Diyet alışkanlıklarında (vejeteryan diyet, kreatinin katkıları) veya kas kitlesinde (amputasyon, malnutrisyon, kas yıkımı) farklılıklar olan bireylerde
o Diyet ve beslenme durumunun değerlendirilmesinde
o Diyalize başlama ihtiyacının belirlenmesinde
National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Erişim Ocak 2011, http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm
– MDRD ve Cockcroft-Gault formüllerinin her ikisinin de yüksek GFR düzelerindeki kesinliği iyi değildir. Bu durum, aşağıdaki gruplarda yanlış sınıflamaya neden olabilir
o Normal bireyler
o Çocuklar
o Hamileler
o Hiperfiltrasyon ile ilişkili durumlar
– GFR hesaplamaları aşağıdaki durumlarda güvenilir olmayabilir
o Kas kitlesi normal olmayan hastalar (amputasyon, paralizi, kas hastalıkları)
o Düşük vücut kitle indeksi (< 18.5 kg/m2) o Yüksek veya düşük kreatin/kreatinin alımı (diyet katkıları, vejeteryanlar) Johnson D. The CARI guidelines. Evaluation of renal function. Use of serum creatinine concentration to assess level of kidney function. Nephrology (Carlton) 2005; 10(4): 1-38 Levey A, Eckardt K, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67:2089–100 - Aşağıdaki durumlarda daha yüksek doğruluğa ihtiyaç vardır. o Potansiyel böbrek vericiler o Böbreklerden atılan toksisistesi yüksek ilaçların kullanımı öncesi - Aralarında inülin, iotalamate, Cr51-EDTA, Tc99m-DTPA ve iohexol’un da bulunduğu eksojen filtrasyon belirteçleri GFR ölçümünde yüksek doğruluk sağlar. - Eksojen filtrasyon belirteçlerinin idrar veya plazma klirensi GFR ölçümünde kullanılabilir. - Eksojen filtrasyon belirteçlerinin idrar klirensi plazma kliresine göre hataya daha az duyarlıdır. - Eksojen filtrasyon belirteçleri kullanılamadığında kreatinin klirensi yararlı bir alternatif olabilir. - İlaç dozunun ayarlanması, vücut yüzey alanına göre düzeltilmeyen GFR hesaplamasına göre yapılmalıdır. Bu durum, vücut alanı 1.73 m2’den çok farklı olan bireylerde büyük önem kazanmaktadır (çocuklar, obezler, çok büyük veya küçük yetişkinler). o Cockcroft-Gault formülü düzeltilmemiş kreatinin klirensini verir. o MDRD formülü düzeltilmiş GFR’yi verir. Levey A, Eckardt K, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67:2089–100 Kaynaklar: 1. Levey AS, Stevens LA, Schmidet CH, al. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009;150:604-12 2. Set T., Şahin E.M, Birinci Basamak Hekimi İçin Böbrek Fonksiyon Testleri. Sürekli Tıp Eğitimi Dergisi (Sted). 2003; 9:344-348 3. Levey A, Eckardt K, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67:2089–100 4. Gall I, Moore J. Renal failure and its treatment. Anaesthesia and Intensive Care Medicine 2009;10(6): 300-6 5. Lamb E.. Assessment of kidney function in adults. Medicine 2007;35(7):3 59-64 6. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Erişim Ocak 2011, http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm. 7. Sirwal IA, Banday KA, Reshi AR, Bhat MA, Wani MM. Estimation of Glomerular Filteration Rate (GFR). JK Science. 2004; 6: 121–123 8. Fleming JS, Zivanovic MA, Blake GM, Burniston M, Cosgriff PS. Guidelines for the measurement of glomerular filtration rate using plasma sampling. Nucl Med Commun 2004;25:759-769 9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130:461-70 10. A Diamandopoulos, P Goudas, and A Arvanitis. Comparison of estimated creatinine clearance among five formulae (Cockroft–Gault, Jelliffe, Sanaka, simplified 4-variable MDRD and DAF) and the 24hours-urine-collection creatinine clearance. Hippokratia. 2010;Apr–Jun; 14(2): 98–104 11. Johnson D. The CARI guidelines. Evaluation of renal function. Use of serum creatinine concentration to assess level of kidney function. Nephrology (Carlton) 2005; 10(4): 1-38. 12. Froissart M, Rossert J, Jacquot C et al. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 763–73. 13. Helou R. Should We Continue to Use the Cockcroft-Gault Formula? Nephron Clin Pract 2010; 116(3):172-86 14. Abefe SA, Abiola AF, Olubunmi AA, Adewale A. Utility of predicted creatinine clearance using MDRD formula compared with other predictive formulas in Nigerian patients. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20:86-90 15. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006;145:247–254 16. A. G. Bostom, F. Kronenberg, and E. Ritz. Predictive Performance of Renal Function Equations for Patients with Chronic Kidney Disease and Normal Serum Creatinine Levels. J. Am. Soc. Nephrol 2002; 13(8): 2140 - 2144 17. R. Jin, G. L. Grunkemeier, J. R. Brown, and A. P. Furnary Estimated Glomerular Filtration Rate and Renal Function Ann. Thorac. Surg. 2008; 86(1): 1 - 3

Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Nov;4(11):1832-43

Abstract
GFR is the best indicator of renal function in children and adolescents and is critical for diagnosing acute and chronic kidney impairment, intervening early to prevent end-stage renal failure, prescribing nephrotoxic drugs and drugs cleared by a failing kidney, and monitoring for side effects of medications. Renal inulin clearance was the gold standard for GFR but is compromised by lack of availability, difficult assays, and problems of collecting timed urine samples, especially in children with vesicoureteral reflux or bladder dysfunction. Creatinine clearance-based estimates of GFR are often used in pediatrics. The addition of cimetidine to eliminate creatinine secretion permits accurate measurement of GFR in those who can completely empty their bladders to provide timed urine collections. Radioisotopes are used in plasma disappearance GFR determinations; however, these are not ideal for use in children, especially for repeated studies. The plasma disappearance of iohexol serves as a promising alternative GFR marker, because it is safe and not radioactive, easily measured, not metabolized or transported by the kidney, and excreted primarily by glomerular filtration. GFR estimating equations, based on serum concentrations of creatinine or cystatin C, are popular clinically and in research studies. Efforts are ongoing to improve these estimating equations for children and make the results readily available to clinicians obtaining standard chemistry profiles, as is being done for adults. However, at this time, there is no dependable substitute for an accurately determined GFR, and iohexol plasma disappearance offers the best combination of safety, accuracy, and reproducible precision.

J Nephrol. 2010 Mar-Apr;23(2):125-32.

Abstract
Kidney function should be evaluated by procedures including the calculation of glomerular filtration rate (GFR) estimates and the assessment of albuminuria or proteinuria as creatinine-normalized urinary ratios for albumin or total protein. GFR estimates are an approximation of true GFR, which circumvent the limitations of serum creatinine and creatinine clearance without increasing costs and time of diagnostic work-up. Estimates by Cockcroft-Gault equation tend to be higher than true GFR and estimates by other equations, because this equation predicts creatinine clearance, hence true GFR plus creatinine excretion via tubular secretion. The inclusion of a weight coefficient in the equation causes a GFR overestimation in the presence of large adiposity or edema. Estimates by equations of the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study can be unreliable for high-normal GFR because that study did not enroll individuals without kidney disease. The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) group has reported a new equation to overcome this limitation. GFR estimates can be biased by interassay creatinine differences or unusual levels of creatinine generation (muscle mass) or of renal tubular creatinine secretion. The urinary ratio of albumin (or total protein) to creatinine is measurable in untimed spot urine and reflects the urinary excretion rate of albumin (or total protein). Low muscle mass could imply borderline elevation in the ratio merely because of low urinary creatinine. Vice versa, high muscle mass could imply normal ratios even in the presence of high urinary albumin, because of high urinary creatinine due to high creatinine generation.

Dtsch Arztebl Int. 2009 Dec;106(51-52):849-54.

BACKGROUND: Chronic renal disease is common, and its prevalence is rising. Its main causes are hypertension and diabetes mellitus. An abnormally low glomerular filtration rate (GFR) often escapes medical notice in the earliest, most treatable stage, so that an increasing number of patients progress to end-stage renal failure. Early recognition of low GFR would thus be an important clinical advance. METHODS: The authors selectively review the literature retrieved by a PubMed search on the topic and also present their own clinical and laboratory data. RESULTS: Chronic renal failure can be detected early by direct measurement of the GFR with the aid of an exogenous filtration marker. Such techniques are costly and time-consuming and are therefore indicated only for patients at special risk. Chronic renal disease can also be diagnosed early with the aid of the endogenous filtration markers creatinine and cystatin C, which serve as indicators of a low GFR. The serum levels of these two substances are not taken as measures of GFR in themselves, but are rather entered into predictive equations for the estimation of GFR. Cystatin C-based equations seem to be more sensitive indicators of low GFR than creatinine-based equations. CONCLUSIONS: Creatinine- and cystatin C-based equations for the estimation of GFR are valuable tools for the early diagnosis of chronic renal disease and for disease staging according to the US National Kidney Foundation criteria.

Key Messages
•The diagnostic sensitivity of serum creatinine determination is too low for early detection of CRD.
•In addition to measurement of serum creatinine the MDRD equation should be used to calculate eGFR, allowing early diagnosis of CRD.
•In individuals without CRD the MDRD equation underestimates GFR, but in CRD the agreement is acceptable.
•Reductions in GFR are detected earlier by means of cystatin C and cystatin C-based eGFR than by serum creatinine. Because of the higher costs, however, cystatin C determination should be requested only in particular indications.
•When a reduction in eGFR is found, direct measurement of GFR (mGFR) should be used to establish the exact base value of GFR and assess the progression of CRD.

J Nephrol. 2010 Mar-Apr;23(2):125-32.

Kidney function should be evaluated by procedures including the calculation of glomerular filtration rate (GFR) estimates and the assessment of albuminuria or proteinuria as creatinine-normalized urinary ratios for albumin or total protein. GFR estimates are an approximation of true GFR, which circumvent the limitations of serum creatinine and creatinine clearance without increasing costs and time of diagnostic work-up. Estimates by Cockcroft-Gault equation tend to be higher than true GFR and estimates by other equations, because this equation predicts creatinine clearance, hence true GFR plus creatinine excretion via tubular secretion. The inclusion of a weight coefficient in the equation causes a GFR overestimation in the presence of large adiposity or edema. Estimates by equations of the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study can be unreliable for high-normal GFR because that study did not enroll individuals without kidney disease. The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) group has reported a new equation to overcome this limitation. GFR estimates can be biased by interassay creatinine differences or unusual levels of creatinine generation (muscle mass) or of renal tubular creatinine secretion. The urinary ratio of albumin (or total protein) to creatinine is measurable in untimed spot urine and reflects the urinary excretion rate of albumin (or total protein). Low muscle mass could imply borderline elevation in the ratio merely because of low urinary creatinine. Vice versa, high muscle mass could imply normal ratios even in the presence of high urinary albumin, because of high urinary creatinine due to high creatinine generation.

STED • 2003 • cilt 12 • sayı 9 • 344

Çağımızda yaşanan hızlı teknolojik gelişme ve yenilenmeler tıp alanında bir çok test ve tanı aracının geliştirilmesini sağlamıştır. Bu yeni araçlar yardımıyla hekimler karmaşık tıbbi sorunlarda tanı kesinliğine ulaşabilmektedirler. Ancak insanların gereksinim duydukları sağlık hizmetinin çoğunluğunu sağlayan birinci basamakta bu ileri teknoloji ürünü tanı araçlarının kullanım alanı çok da geniş değildir. Kısıtlı kaynakların verimli kullanımı için birinci basamakta çalışan hekimin ucuz ve basit tanı araçlarını yerinde ve verimli kullanabilmesi gereklidir. Birinci basamak sağlık hizmetlerinin etkin çalışması da ulusal sağlık sisteminin verimini belirleyen etmenlerdendir. Birinci basamak hekiminin tanıya ulaşmada kullandığı ipuçlarının çoğu öykü ve fizik muayeneden gelmektedir. Hatta bu ipuçlarının yarıdan çoğunun tıbbi öyküden elde edildiğinin altı çizilmelidir. Ancak sınırlı olanakları da olsa bazı, laboratuvar testlerinin kullanımı ile hekimin tanı kesinliği ve dolayısıyla tedavi etkinliği artacaktır.
Birinci basamak hekimi elinde bulunan laboratuvar olanaklarının bilincinde olarak onları en verimli ve en etkin biçimde kullanabilmelidir. Bu da bilginin sürekli taze tutulmasını gerektirir. Biz bu yazımızda böbrek fonksiyon testlerinin kaba bir özetini yaparak, hekimlerimizin bilgilerini tazelemelerine yardımcı olmayı amaçlıyoruz.

Günümüzde ilgi alanı ne olursa olsun hekim böbrek ile ilgili sorunlarla sıklıkla karşılaşmaktadır. Bu nedenle herhangi bir hastalığı olan erişkin hastanın basit renal fonksiyonları mutlaka değerlendirilmelidir. Rasgele yapılmış idrar tetkikinde saptanan bir sorundan, ilerlemiş böbrek yetmezliğine kadar olan tablolarda hastanın öyküsü ve fizik incelemesinden elde edilen veriler hastalığın tanısında birincil önem taşır. Bu verilerin elde edilmesinden sonra basitten başlayarak laboratuar testleri yapılmalıdır. Böbrek hastalıklarını değerlendirmek amacı ile yapılan tanısal girişimler 1) kan, 2) idrar, 3)radyolojik yöntemler ve 4) histopatolojik inceleme başlıkları altında incelenebilir.
Fonksiyon gören böbreği değerlendirmede renal plazma ve kan akımı, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve filtrasyon fraksiyonu gibi yöntemler kullanılabilir. Ancak en uygun yol GFR’nın değerlendirilmesidir. Renal plazma ve kan akımı daha çok klinik ve deneysel çalışmalarda kullanılmaktadır. Her iki böbreğin toplam ağırlığı yaklaşık 300 gram olmakla birlikte kardiyak debinin dörtte birini alırlar. Dakikalık renal kan akımı 1200, renal plazma akımı 600 ml/dk’dır. Bu akımın yaklaşık % 20’si ultrafiltrata geçer ve GFR normal bir erişkinde 125 ml/dk/1.73 m2 vücut alanıdır. Bu da günlük 180 litrelik bir ultrafiltratı oluşturur.
Renal plazma akımının hesaplanması için kullanılan indeks maddenin renal arter, ven ve idrardaki konsantrasyonunun bilinmesi gerekir:
Renal plazma akımı = (İdrar K X İdrar volümü) / (Renal arter K – Renal ven K)
Pratikte renal arter ve venin kanülasyonu zor olduğu için, renal plazma akımının hesaplanmasında renal ven konsantrasyonu sıfır olan bir madde kullanılabilir. Bu koşulu sağlayan endojen bir madde yoktur. Paraaminohippürik asit (PAH) bu koşulları sağlar, dolayısı ile PAH klirensi renal plazma akımını verir. Fakat bunu gerçekleştirmek için belirli süre PAH infüzyonu yapılarak kan konsantrasyonu sabit tutulmalıdır.
Renal plazma akımı=Renal PAH klirensi= (İdrar PAH X idrar volümü) / (Kan PAH X zaman)
Buradan Renal Kan Akımı = (Renal plazma akımı) / (1- %Hematokrit) formülü ile kan akımı da hesaplanabilir.

Devamı için tıklayınız

Clinical Biochemistry 2007;40(3-4):153-161

Plasma or serum creatinine is the most commonly used diagnostic marker for the estimation of glomerular filtration rate (GFR) in clinical routine. Due to substantial pre-analytical and analytical interferences and limitations, creatinine cannot be considered accurate. Besides, the diagnostic sensitivity to detect moderate GFR reduction is insufficient. Equations to estimate GFR based on serum creatinine have been introduced, which included anthropometric data to compensate for the limitations of creatinine. Most validated and applied are the MDRD and the Cockcroft–Gault equation for adults, and the Schwartz equation for children. These equations can be calculated at the bedside or issued by the laboratory and provide accurate GFR estimates from 20 to 60 mL/min/1.73 m2 with good accuracy but moderate to poor bias and precision. Further limiting is the lack of creatinine reference methods and of calibration material. Lately, the low molecular weight protein cystatin C was introduced as a GFR estimate superior to creatinine. In particular, serum cystatin C is sensitive to detect mild GFR reduction between 60 and 90 mL/min/1.73 m2. However, no reference method and no uniform calibration material exist for cystatin C either. Further limitations are the effect of thyroid dysfunction, of high glucocorticoid doses and potentially the presence of cardiovascular diseases on cystatin C levels. To evade these obstacles and to further improve GFR estimation, cystatin C-based equations have been proposed, which seem to be superior to creatinine-based ones. However, this issue requires further evaluation. We propose a panel of GFR markers to facilitate the detection of reduced GFR at various stages and in different populations; this however needs to be extended and refined in the near future. In principle, clinicians should be aware of the limitations of and cautioned not to overrate estimated GFR by single markers or calculated by equations and should not entirely rely on GFR estimates to make precise clinical decisions.