nherited disorders of hyperbilirubinemia may be caused by increased bilirubin production or decreased bilirubin clearance. Reduced hepatic bilirubin clearance can be due to defective (i) unconjugated bilirubin uptake and intrahepatic storage, (ii) conjugation of glucuronic acid to bilirubin (e.g., Gilbert syndrome, Crigler–Najjar syndrome, Lucey–Driscoll syndrome, breast milk jaundice), (iii) bilirubin excretion into bile (Dubin–Johnson syndrome), or (iv) conjugated bilirubin re-uptake (Rotor syndrome). In this review, the molecular mechanisms and clinical manifestations of these conditions are described, as well as current approaches to diagnosis and therapy.

Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004;114;297-316

Yenidoğanın Fizyolojik Sarılığı
Normal koşullarda umblikal kord kanındaki indirekt bilirubin miktarı 1-3 mg/dL’dir ve doğumun hemen sonrasında günde 5 mg/dL’den daha düşük bir hızla artmaya başlar. Böylece 2-3. gününde gözle görülebilir sarılık oluşur. Yükselen indirekt bilirubin 2-4. günlerde 5-6 mg/dL seviyesinde zirve yaparak sonrasında giderek düşmeye başlar. İndirekt bilirubin 5-7. günlerde 2 mg/dL’nin altına düşer. Term bebeklerde indirekt bilirubin seviyeleri 10-14. günde erişkin değeri olan 1 mg/dL’nin altına düşer. Bu değişikliklerle ilişkili olarak tesbit edilen sarılık ‘fizyolojik sarılık’ olarak tanımlanmıştır ve karaciğerdeki geçici bilirubin konjugasyon yetersizliğine bağlı olduğu düşünülmektedir. Yenidoğanın fizyolojik sarılığı için kriterler:

1- Sarılığın ilk 24-36. saatten sonra başlaması,
2- Serum total bilirubin seviyesinin artış hızının 5 mg/dL/gün’den az olması,
3- Serum total bilirubin seviyesinin term infantlarda 12 mg/dL’yi, prematürelerde 15 mg/dL’yi geçmemesi,
4- Serum direkt bilirubin seviyesinin <2 mg/dL olması, 5- Sarılığın term bebeklerde 1 haftadan az, premature bebeklerde 10-14 günden az sürmesidir. Amerikan Pediatri Akademisinin 2004 yılında yayınladığı klinik uygulama kılavuzuna göre gestasyon haftası ≥35 hafta olan yenidoğanlarda hiperbilirubinemi gelişimi açısından risk faktörleri tanımlanmıştır. Major, minör ve azalmış risk grubu olarak tanımlanan faktörler şunlardır: Major Risk Faktörleri: 1- Hastaneden taburcu edilmeden önceki total serum bilirubini veya transkutanöz bilirubin düzeyinin yüksek riskli zonda olması, 2- Sarılığın ilk 24 saatte görülmesi, 3- Kan grubu uygunsuzluğu bulunması, 4- Gestasyonel yaşın 35-36 hafta arası olması, 5- Daha öncesinde başka kardeşin fototerapi almış olması, 6- Sefal hematom veya belirgin ezilmeler, 7- Sadece anne sütü ile beslenme (özellikle emzirme iyi gitmiyor ve aşırı tartı kaybı varsa) 8- Doğu Asya ırkı, Minör Risk Faktörleri: 1- Hastaneden taburcu edilmeden önceki total serum bilirubini veya transkutanöz bilirubin düzeyinin yüksek-orta riskli zonda olması, 2- Gestasyonel yaşın 37-38 hafta arası olması, 3- Hastaneden taburcu edilmeden önce sarılık gözlemlenmesi, 4- Daha önceki kardeşte sarılık öyküsü olması, 5- Diyabetik annenin makrozomik çocuğu, 6- Anne yaşının ≥25 yaş olması, 7- Erkek cinsiyet, Azalmış Risk Faktörleri: 1- Total serum bilirubini veya transkutanöz bilirubin düzeyinin düşük riskli zonda olması, 2- Gestasyonel yaşın ≥41 hafta olması, 3- Sadece formül süt ile beslenme, 4- Siyah ırk, 5- Hastaneden taburculuğun doğum sonrası 72. saatten sonra yapılmasıdır. Patolojik Hiperbilirubinemi
Eğer indirekt hiperbilirubinemi ilk 24-36. saatten önce başlamışsa, serum total bilirubin seviyesinin artış hızı 5 mg/dL/gün’den fazla ise, serum total bilirubin seviyesi term infantlarda 12 mg/dL’yi, prematürelerde 15 mg/dL’yi geçmişse, serum direkt bilirubin seviyesi >2 mg/dL ise veya sarılık term bebeklerde 1 haftadan, premature bebeklerde 10-14 günden fazla sürüyorsa patolojik hiperbilirubinemi düşünülmelidir. Bu bulguların dışında ailede hemolitik hastalık hikayesi varlığı, yenidoğanda solukluk, anemi, hepatomegali, splenomegali, kusma, letarji, beslenme problemleri, aşırı tartı kaybı, apne, bradikardi, vital bulgularda bozukluk, açık renkli dışkılama, kernikterus bulguları varlığında, idrarda bilirubin varlığında patolojik yenidoğan sarılığı düşünülmelidir. Fototerapiye rağmen bilirubin seviyesinin yetersiz düşüşü veya yükselmesi de patolojik sarılığı düşündürmelidir.

Anne Sütü Sarılığı
Sadece anne sütü ile beslenen yenidoğanların % 2’sinde 7. günden sonra başlayan ve 2.-3. haftalarda 10-30 mg/dL’ye ulaşan indirekt hiperbilirubinemi gelişmektedir. Bu durumda emzirmeye devam edilirse hiperbilirubinemi gerilemeye başlar ve 3-10 hafta boyunca daha düşük seviyelerde seyrederek hiperbilirubinemi normale döner. Eğer anne sütü 1-2 gün kesilerek yenidoğan bebeğe formül süt verilirse serum bilirubin seviyelerinde hızlı bir düşüş gözlemlenir. Tekrar emzirmeye başlandığında artık önceki yüksek bilirubin seviyelerine ulaşılmaz. Gerekli görülürse bebeğe fototerapi uygulanabilir. Bu bebeklerde başka hastalık
bulgusu yoktur ancak buna rağmen kernikteruslu vakalar bildirilmiştir. Anne sütü sarılığının nedeni belli değildir, bazı vakalarda anne sütünde bulunan glukuronidaz sarılıktan sorumlu olabilir.

Akut Bilirubin Ensefalopatisi ve Kernikterus
Hiperbilirubinemiye eşlik eden en önemli komplikasyon serumdaki yüksek indirekt bilirubin seviyelerine bağlı olarak görülen bilirubin ensefalopatisi ve kernikterustur. Bilirubin ensefalopatisi doğumu takip eden ilk hafta içerisinde bilirubin toksisitesine bağlı meydana gelen akut merkezi sinir sistemi bulgularıdır. Kernikterus ise bazal ganglionlar ve çeşitli beyin sapı nukleuslarının bilirubinle boyanmasına bağlı oluşan kronik ve kalıcı sekeldir.
Prematurelerde, asfiksi, intraventriküler hemoraji, hemoliz ve bilirubinin albumine bağlanmasını engelleyen ilaçların kullanılması durumlarında kernikterus daha düşük bilirubin seviyelerinde meydana gelebilir. Çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda kernikterus gelişimine neden olacak kesin bir serum bilirubin seviyesi tesbit edilememiştir. Bilirubinin serum seviyesi <25 mg/dL olan, hemolizi ve başka sorunu olmayan term bebeklerde kernikterus gelişimi nadirdir. Anne sütü ile beslenen yenidoğanlarda da kernikterus gelişebilir ancak sık rastlanan bir durum değildir ve bilirubin seviyesi 30 mg/dL’yi aştığında görülmüştür. Yüksek bilirubin seviyesine maruziyet süresi ve beyin bariyerini geçen bilirubin konsantrasyonu nörotoksisite gelişimi için önemli faktörlerdir. Bebek ne kadar az maturse kernikterus gelişme riski o kadar yüksektir Geniş bilgi için tıklayınız

Clinical Chemistry October 2010 vol. 56 no. 10 1535-1543

Abstract

BACKGROUND: Serum bilirubin has been consistently shown to be inversely related to cardiovascular disease (CVD). Recent studies showed serum bilirubin to be associated with CVD-related factors such as diabetes, metabolic syndrome, and body mass index. Although the association of serum bilirubin with CVD has been found in both retrospective and prospective studies, less information is available on the role of genes that control bilirubin concentrations and their association with CVD.

CONTENT: In this review, we provide detailed information on the identity of the major genes that control bilirubin concentrations and their association with serum bilirubin concentrations and CVD risk. We also update the results of the major studies that have been performed on the association between serum bilirubin, CVD, and CVD-related diseases such as diabetes or metabolic syndrome. Studies consistently indicate that bilirubin concentrations are inversely associated with different types of CVD and CVD-related diseases. A conditional linkage study indicates that UGT1A1 is the major gene controlling serum bilirubin concentrations, and this finding has been confirmed in recent genomewide association studies. Studies also indicate that individuals homozygous for UGT1A1*28 have a significantly lower risk of developing CVD than carriers of the wild-type alleles.

SUMMARY: Serum bilirubin has a protective effect on CVD and CVD-related diseases, and UGT1A1 is the major gene controlling serum bilirubin concentrations. Pharmacologic, nonpharmacologic, or genetic interventions that increase serum bilirubin concentrations could provide more direct evidence on the role of bilirubin in CVD prevention.

Clinical Chemistry. 2009;55:1288-1299

Background: The serum or plasma total bilirubin concentration (BT) has long been the standard clinical laboratory test for evaluating neonatal jaundice, despite studies showing that BT correlates poorly with acute bilirubin encephalopathy (ABE) and its sequelae including death, classical kernicterus, or bilirubin-induced neurological dysfunction (BIND). The poor correlation between BT and ABE is commonly attributed to the confounding effects of comorbidities such as hemolytic diseases, prematurity, asphyxia, or infection. Mounting evidence suggests, however, that BT inherently performs poorly because it is the plasma non–protein-bound (unbound or free) bilirubin concentration (Bf), rather than BT, that is more closely associated with central nervous system bilirubin concentrations and therefore ABE and its sequelae.
Content: This article reviews (a) the complex relationship between serum or plasma bilirubin measurements and ABE, (b) the history underlying the limited use of Bf in the clinical setting, (c) the peroxidase method for measuring Bf and technical and other issues involved in adapting the measurement to routine clinical use, (d) clinical experience using Bf in the management of newborn jaundice, and (e) the value of Bf measurements in research investigating bilirubin pathochemistry.

Summary: Increasing evidence from clinical studies, clinical experience, and basic research investigating bilirubin neurotoxicity supports efforts to incorporate Bf expeditiously into the routine evaluation of newborn jaundice.

Clinical Chemistry. 2009;55:1280-1287

Background: Neonatal jaundice or hyperbilirubinemia is a common occurrence in newborns. Although most cases of neonatal jaundice have a benign course, severe hyperbilirubinemia can lead to kernicterus, which is preventable if the hyperbilirubinemia is identified early and treated appropriately.

Content: This review discusses neonatal jaundice and the use of transcutaneous bilirubin (TcB) measurements for identification of neonates at risk of severe hyperbilirubinemia. Such a practice requires appropriate serial testing and result interpretation according to risk level from a nomogram that provides bilirubin concentrations specific for the age of the neonate in hours. In this context, we have evaluated the potential impact on clinical outcome and limitations of TcB methods in current use.

Summary: TcB measurement is a viable option in screening neonates to determine if they are at risk for clinically significant hyperbilirubinemia. Total serum bilirubin should be measured by a clinical laboratory if a newborn is shown to be at higher risk for clinically significant hyperbilirubinemia. In addition, external quality assessment to identify biases and operator training issues should be part of any TcB monitoring program.

Güncel Pediatri 2006 ; 2 : 21-5

Zamanında doğan bebeklerin % 20-50’si, prematürelerin % 60-80’i yaşamın ilk günlerinde hiperbilirubinemi sorunu ile karşı karşıya kalırlar. Erişkinlerden farklı olarak bilirubin düzeyi 5 mg/dl üzerine çıkmadan yenidoğanlarda ikter belirginleşmez (1,2,3). Yenidoğan bebek doğumla birlikte intrauterin dönemden ekstrauterin döneme hızlı bir geçiş göstermekte, hem katabolizması ve bilirubin fizyolojisinde önemli değişiklikler olmaktadır. Fizyolojik hiperbilirubineminin nedenleri arasında, yenidoğan eritrosit sayısının çocukluk dönemine göre fazla oluşu, eritrosit yaşam sürelerinin 45-90 gün gibi kısa oluşu, özellikle prematürelerde bu sürenin 35-50 gün gibi daha da kısa oluşu başta gelen nedenler arasındadır. Bu nedenle bir yenidoğan bebek erken dönemde erişkin bir insanın yaklaşık 3 katı fazla bilirubin yüküyle karşılaşır (2,3).
Fetal eritrositlerin hemolizi sonucu ortaya çıkan hemoglobinin parçalanmasıyla açığa çıkan hemden bilirubin meydana gelir. Hem, hemoksigenaz enzimi tarafından biliverdine oksitlenir ve bilirubin oluşur. Oluşan bilirubin suda erimeyen bir bilirubin olup, oluşumu sırasında eşit miktarda karbonmonoksit (CO) açığa çıkar. İndirekt bilirubin plazmada albumine bağlanarak transporte edilir. Bilirubinin albumine bağlanma oranı gebelik yaşı ile artar. Bilirubin hepatik dolaşıma geldiğinde albuminden ayrılarak Y ve Z proteinleri ile hepatosit içerisine taşınır. Ardından üridil difosfo glukronil transferaz (UDPGT) enzimi yardımı ile konjuge olarak, suda eriyen bilirubin formuna dönüştürülür. Konjuge bilirubinin safraya salgılanması büyük bir konsantrasyon farkına karşı olur ve enerji gerektirir. Normalde barsağa geçen bilirubin tekrar emilmez. Oysa yenidoğan barsağında, anne sütünde de yüksek miktarda bulunan beta glukuronidaz enzimi ile konjuge bilirubinin % 25’i barsakta tekrar hidrolize edilerek ankonjuge hale getirilir ve enterohepatik sirkulasyona katılır. Barsak lümenindeki konjuge bilirubin ise bakteriler tarafından tekrar geri emilemeyen sterkobiline dönüştürülür. Ancak yaşamın ilk günlerinde barsak henüz bakteriler tarafından kolonize olmadığından, bu dönüşüm gecikir ve enterohepatik sirkülasyon oranı artar (2,3,4,5).
Bilirubin metabolizmasında yenidoğana özel bu durumlar sonucu, pek çok yenidoğanda 2-3. günde başlayan, 4-5. günlerde pik yapan ve 7-10 günde kaybolan, artış hızı <5mg/dl/gün ve < 0.2 mg/dl/saat olan ve total bilirubin düzeyinin genellikle <13mg/dl, direkt bilirubin<1.5mg/dl ya da < totalin %10'u olabildiği fizyolojik sarılık ortaya çıkar. Karaciğer hücresinde artmış bilirubin yükü (kısa eritrosit ömrü, fazla eritrosit kitlesi, inefektif eritropoez, eritosit dışı hem fazlalığı, artmış enterohepatik dolanım (steril barsak, artmış beta glukuronidaz aktivitesi), karaciğer hücresine alım kusuru (Ligandin =Y proteini eksikliği), konjugasyon kusuru (glukuronil transferaz olgunlaşması ilk haftada tamamlanır) fizyolojik sarılığın temel nedenlerini oluşturur (1,2,6,7). Yenidoğan döneminde fizyolojik sarılık yanı sıra, patolojik sarılık da olabilir ve çoğu kez fizyolojik sarılık ile iç içe bir görünüm sergiler.

Güncel Pediatri Dergisi Özelsayı 1 Mart 2008

“Kernikterus bir Almanca kelime olup, ileri düzey sarılık sonucu ölen bebeklerin, bazal ganglia’larının sarı renge boyanması durumları için kullanılmıştır. Her ne kadar bu konudaki ilk otopsi sonuçları, 1847 yılında Jaques Hervieux ve 1875 yılında meşhur Virchow’un asistanı Johannes Orth tarafından yayınlandıysa da, asıl tanımlama ve “Kernikterus = nucleus’un sarılığı” teriminin kullanımı 1903 yılında Christian Schmorl tarafından olmuştur. Schmorl, çalışmasında, bazı beyin hücrelerinin daha koyu sarı, bazılarının ise daha açık sarı olduğunu saptamıştı. Daha sonraki yayınlar, 1 asır önce yapılan gözlemlerin doğruluğunu onaylar şekilde, nöronlar ve glialar arasında bilirübin sensitivitesi açısından fark olduğunu göstermişlerdir. Schmorl’un yine o tarihlerde sorduğu soru halen tartışılmaktadır: Önce hücre ölümü olup daha sonra mı bilirübin bağlanması olmakta yoksa önce bilirübin hücre içine girip daha sonra hücre ölümüne mi sebep olmaktadır? Son senelerdeki bilirübin nörotoksisitesi ile ilgili yapılan çalışmalar daha çok ikinci görüş lehine sonuçlar vermekteyse de hücresel düzeydeki araştırmalar yoğun olarak devam etmektedir.

İndirekt bilirübinin nörotoksik olduğu ve yüksek düzeylerinin kernikterus oluşturduğu bilinmektedir. Bilirübinin toksik olmayan prekürsörü biliverdinin vücuttan uzaklaştırılmayıp, potansiyel olarak toksik olan bilirübin molekülüne çevriliyor olmasının sebebi hala anlaşılamamıştır. Diğer taraftan indirekt bilirübinin düşük düzeylerde antioksidan etkileri olduğu idiia edilmektedir. Obstrüktif sarılığın dışlanabildiği durumlarda serum indirekt bilirübin düzeyleri total serum bilirübin (TSB) konsantrasyonu ölçümüyle değerlendirilmektedir. Hernekadar Amerikan Pediatri Akademisi’nin yayınladığı rehberlerde TSB, kernikterus riskini belirleyen en önemli faktör olarak kabul ediliyor olsa da, klinik olarak, TSB’nin 20 mg/dl üzerinde olduğu olgularda, kişisel risk tayininde zayıf bir yol gösterici olduğu da bilinmektedir. Yenidoğan dönemindeki orta derecedeki hiperbilirübinemili (13,6 – 26 mg/dl) olguların 12. aydaki değerlendirilmelerinde minör nörolojik disfonksiyonlarının varlığı da saptanmıştır.”