İÇİNDEKİLER

 
GİRİŞ

SINIFLANDIRILMASI

LEPTİN

ADİPONEKTİN

VİSFATİN

RESİSTİN

TÜMÖR NEKROZ FAKTÖRÜ-Alfa (TNF-α)

İNTERLÖKİN-6 (IL-6)

ADİPSİN

ASİLASYON STIMULATING PROTEIN (ASP)

RETİNOL BAĞLAYICI PROTEİN 4 (RBP4)

APELİN

OMENTİN

VASPİN

PLAZMİNOJEN AKTİVATÖR İNHİBİTÖR (PAI-1)

ADİPOSİT RENİN ANJİOTENSİN SİSTEM

DİĞER ADİPOSİT PROTEİNLERİ

Kaynakça

dipoz doku adiposit olarak adlandırılan lipid dolu hücrelerin gevşek olarak bağlanmasıyla oluşmuştur. Ayrıca fibroblast, lökosit, makrofaj ve preadiposit gibi yapısal hücreler de içerir. Adipoz doku, hücrelerinin içerdiği lipid damlacıklarına göre uniloküler (beyaz) ve multiloküler (kahverengi) yağ dokusu olarak sınıflandırılır . Kahverengi yağ dokusunun (KYD) temel görevi enerji harcanmasını ve termogenezi sağlamaktır. İnsanda en fazla yenidoğan döneminde bulunan KYD erişkinde çok az miktarda bulunur. Beyaz yağ dokusunun (BYD) görevi ise enerji depolamanın yanı sıra adipokin denilen peptid ve hormonları sentezlemektir. BYD, viseral yağ dokusu ve deri altı yağ dokusu olmak üzere iki kısımda incelenir. Viseral yağ dokusu vücut ağırlığının %10-20 kadarını olusturur .Deri altı ve viseral yağ dokusu arasında hücre büyüklüğü, membran reseptörleri, kana yağ asidi salgılama ve yağ depolama fonksiyonları bakımından farklılıklar vardır. Örneğin viseral yağ dokusundan IL-6 salgılanması deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kat daha fazladır . Adipoz doku ve hücrelerinin besin alınımı, enerji dengesinin düzenlenmesi, insülin aktivasyonu, lipid ve glikoz metabolizması, anjiogenez, kan basıncının düzenlenmesi, koagülasyon gibi metabolizma üzerine etkileri yanında immünite üzerine de etkileri vardır.

Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, yaşam boyu sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin ve hormon salgılayan bir hücredir . Bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir. Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidi salgılayarak veya yağ asitlerini hücre içine alarak, sitokin salgılayarak cevap verir .

Yağ dokusunun; enerji ve yağda eriyen vitaminleri depolama, fiziksel koruma, ısı üretimi fonksiyonlarına ek olarak, adipositlerden ve adipositler arasında bulunan bağ dokusu hücrelerinden adipositokinler adı verilen otokrin, parakrin ve endokrin etkileri olan proteinleri salgıladığı gösterilmiştir .

Adipokin  veya adipositokin (Yunanca: adipo-, Yağ; cyto-, hücre; ve -kinos, hareket),  yağ dokusundan salgılanan sitokinlerdir (Hücreler arası sinyal proteinleri). Adipositokinler, doksanlı yılların başlarında, ailenin ilk üyesi olan “leptin” tanımlandığı zaman keşfedilen bir grup adipoz doku-türevi hormonlardır. Adipoz doku tanınmadan önce sadece bir enerji deposu ve mekanik bariyer, bundan dolayı da vücuttaki pasif bir doku olarak bilinmekteydi. Bu nedenle, bilimsel araştırmalar esas olarak lipitlerin biyokimyasal kompozisyonu ve sonuç olarak da termogenezdeki kahverengi adipoz doku üzerinde odaklanmaktaydı. Beklenmedik değişiklik, 1994 sonlarında Friedman grubunun  leptini keşfi ile başladı. Bu keşiften sonra, adipoz doku geniş çaplı bir
araştırma konusu oldu ve şimdiye kadar adipositokin ailesinin 20 civarında üyesi tespit edildi.

Adipositokinler üç farklı grupta sınıflandırılır:

1. Esas olarak diğer dokularda veya organlarda da adipoz doku üretimiyle eş zamanlı olarak üretilen hormonlar (örneğin TNF-α).

2. Esas olarak beyaz adipoz dokuda üretilen hormonlar. Ancak, adipositler üretimin tek kaynağı değildir ve yağ dokusundaki diğer hücrelerde, örneğin bağışıklık kabiliyeti olan hücrelerde de üretilebilenler (örneğin resistin).

3. Ağırlıklı olarak veya yalnızca beyaz adipoz dokunun adipositleri tarafından üretilen hormonlar (örneğin leptin ve adiponektin).

Adipositokinlerle ilgili olarak yapılan başka bir sınıflandırma, bunların varsayılan fizyolojik rollerini yansıtmaktadır. Bu sınıflandırmaya göre, adipositokinler iki gruba ayrılabilir:

Adipositokinler iki farklı grupta fizyolojik rollerine göre sınıflandırılır:

1.      Resistin,
TNF-α ve interleukin 6 gibi "insülin direnci-indükleyen faktörler"

2.      Leptin,
adiponektin ve son zamanlarda tanımlanan visfatin gibi "insülin-duyarlılığı
olan faktörler"

En yaygın şekliyle adipoz doku içerisinde belirginleşenler leptin ve adiponektindir. İlginç bir şekilde bazı raporlar adipositlerin sonrakileri, yani daha klasik sitokinleri de salgıladığını belirtmektedir. Leptin veya adiponektin gibi tipik adipositokinler ilk olarak enerji depolanması ile hemeostazın düzenlenmesindeki rolleriyle tanınmışlardır. Örneğin, CNS (24) içerisinde merkezi olarak hareket eden leptin, iştah kontrolünde negatif bir düzenleyici olarak önemli bir rol oynar .

Vasküler fonksiyon, bağışıklık düzenlenmesi ve adiposit metabolizması üzerindeki adipositokinlerin etkileri; bunları metabolik sendrom, obezite, insülin direnci, hipertansiyonun da dahil olduğu bir dizi klinik semptomdaki ve dislipidemi patogenezindeki kilit oyuncular yapmaktadır . Metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve ölümün ana risk faktörlerinden birisidir . Adipositokin salınımı, esas olarak endotel ve vasküler fonksiyonu  etkileme ve değiştirme kabiliyetleri aracılığıyla ama aynı zamanda da bağışıklık fonksiyonları üzerindeki değiştirici etkileri aracılığıyla, hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere obezite ile kardiyovasküler fenotipler arasındaki ilişkinin mekanizmalarını açıklayabilir.

Leptin (Yunanca Jiarroa–ince’den) 1994’te ob geninin konumsal klonlaması sırasında keşfedildi . Leptin, ağırlıklı olarak beyaz adipositler tarafından 16 kDa moleküler ağırlıkla üretilen bir ön hormondur. Protein, yapı olarak uzun dört-burgu motifli sitokinler ailesine mensuptur. Leptin konsantrasyonu çoğunlukla toplam adipoz doku kitlesi ile orantılıdır, yani obezlerde artarken zayıflarda azalır . Serum leptin seviyeleri kadınlarda, yaş ve BMI çerçevesinde ayarlandıklarında bile erkeklerde olduğundan 2-3 kat daha yüksektir .

Leptin 167 amino asitli bir protein olup, bir sitokin ailesi mensubu olan ve 7q31.3 konumunda bulunan obgeni ile kodlanmıştır . Leptinin “beyin-gut ekseni” denilen çerçevedeki iştah kontrolü üzerindeki rolü, hipotalamus içerisindeki santral sinir sistemi  reseptörler üzerindeki hareketleri
aracılığıyla  bir tokluk sinyali vermektir. Mutasyona uğratılmış ob
genine sahip olan fareler (ob/ob fareler) beyin gut eksenlerinde tokluk sinyalinin yokluğu nedeniyle ciddi obezite belirtileri gösterirler . Benzer bir şekilde, leptin eksikliği (sonderece nadir bulunan genetik düzensizlik) olan yetişkinlerin iştahında bir artış ve leptin ile tedavi edilebilecek obezite
göstermektedir . İnsanlardaki leptin plazma seviyeleri bir kaç ng/mL aralıktadır. Leptin seviyeleri yağ kitlesi ile yakın bir şekilde ilişkilidir ve ağırlığın düşmesiyle birlikte azalır .

Şekil   1: Leptinin fizyolojik
etkileri

Son yıllarda görüşler;

·        
Vücut yağ reservini korumak için adaptasyon yapan bir hormondur.

·        
Fizyolojik diğer alanlarda etkilidir (reproduktif sistem,
anjiogenesis, hematopoesis, immün sistem, sempatik aktivasyon, beyin gelişimi,
kemik metabolizması)

·        
Başlıca beyaz yağ dokusundan salınır (plasenta, mide, over, meme
dokusu)

·        
İnsulin; leptin sekresyonunu stimule eder

·        
Açlıkta leptin azalır

Adiponektin 1990’lı yılların ortalarında kesfedilen apM1 (adipose most abundant
gene transcript 1), Acrp30 (adipocyte complement-related protein of 30 kDa ), adipo Q ve GBP28 (gelatin binding protein of 28 kDa ) gibi farklı isimlerle adlandırılan, esas olarak farklılasmıs adipositlerde üretilip dolasıma verilen bir plazma proteinidir .Yaklasık 30 kDa ağırlığında, 244 aminoasitlik bir polipeptit olan adiponektin,
kollajen yapısının benzeri olan bir N-terminal kısım, bir değisken kısım ve globüler yapının hakim olduğu bir C-terminal kısımdan olusur. Tip 8 ve Tip 10 kollajen ve kompleman C1q ile belirgin benzerlikler gösterir .

Adiponektin, dolasımda en fazla miktarda bulunan adipoz doku proteinidir. İnsan plazma konsantrasyonları 5-30 mikrogram/mL arasında değisir ve insan plazma proteinlerinin

%0,01’ini
olusturur .

 Plazma adiponektin konsantrasyonlarının, beden kitle indeksi (BMI), vücut yağ yüzdesi, leptin, açlık insülin konsantrasyonu ve plazma trigliserid düzeyi ile ters orantılı, plazma HDL düzeyi ile ise doğru orantılı olduğu yapılan çalısmalardagösterilmistir .

Glikoz metabolizması üzerine adiponektinin etkileri adiponektin reseptör 1 (AdipoR1) ve adiponektin reseptör 2 (AdipoR2) olarak adlandırılan iki farklı reseptör üzerinden gerçeklesmektedir. AdipoR1 pek çok dokuda bulunurken, AdipoR2 primer olarak hepatik dokularda bulunur . Karaciğerde adiponektin insülin duyarlılığını arttırarak, yağ asidi serbestlesmesini azaltır, yağ asidi oksidasyonunu arttırır ve glukoneogenezi de inhibe ederek glikoz üretimini azaltır . Çizgili kasta ise glikoz kullanımını ve yağ asidi oksidasyonunu uyarır. Glikoz klirensini arttırarak plazma glikoz düzeylerinde azalmaya yol açar. Dolayısıyla adiponektin kas ve karaciğerde insülin duyarlılığını arttırıcı etkiye sahiptir. Adiponektin, yağ hücreleri tarafından salınan adipositokinlerden ikinci en çok bilineni olarak görülmektedir. Ancak leptinin aksine bunun çeşitli faydalı ve koruyucu etkileri bulunmaktadır. Bu etkilerin arasında anti-enflematuar, vaskuloprotektif, anti-diyabetik etkiler vardır

Adiponektin, “faydalı” bir adipositokin olarak kabul edilmektedir. Adipositlerdeki leptin ifadesini artırdığı görülen TNF-α veya IL-6 gibi enflematuar aracılar adiponektin ifadesinde ve salınımında bir düşüşe yol
açmaktadır. Esas olarak adipoz dokudan gelmesine rağmen, obez kişilerdeki adiponektin seviyelerinin azaldığının görülmesi ilginçtir. Ancak, obeziteyle ilişkili enflamasyon bu gözlemlerin adiponektin ifadesini inhibe ederek
açıklamaktadır . Adiponektin ve TNF-α arasındaki ilişkinin karşılıklı olduğu görülmektedir, çünkü aşırı adiponektine maruz kalan fareler, adipoz dokuda ve yüksek plazma TNF-α konsantrasyonlarında yüksek seviyelerde faktör-alfa (TNF-alfa) mRNA tümör nekrozu göstermektedir . Sonraki adiponektin etkilerinin
NFkB yolunun inhibesiyle başlaması muhtemeldir. Aynı şekilde adiponektin, NFkB’e bağımlı olan bağışıklık hücresi fonksiyonlarında olduğu kadar enflamasyonu daha fazla düşüren vasküler  adhezyon moleküler ifadesinde de çok sayıda değişikliğe yol açabilir. Leptinin aksine, adiponektinin uyum sağlayıcı bağışıklık tepkileri
üzerindeki etkileriyle ilgili veriler nispeten seyrek olsa da,adiponektin uyum sağlayıcı bağışıklık üzerinde hareket ederek, T hücresi aktivasyonunu ve üremeyi inhibe eder.

Adiponektinin şimdiye kadar belirlenen en önemli fonksiyonları anti-aterojenik, anti-enflematuar ve insülin duyarlılığı etkilerdir . Özetle leptin ve adiponektin kas üzerinde akut ve kronik benzer etkiye sahiptir. Her biri serbest yağ oksidasyonunu arttırır. Düşük miktarda lipit birikimi (serbest yağ asitlerinin transportunda azalma ve lipolizde artma) insülin hassasiyetinin artmasıyla sonuçlanır. Bu etki AMPK yolağının aktivasyonunda etkilidir. İskelet kaslarında bu adipokinlerin her birinin rezistansının derecesi obezitenin
ilerlemesiyle oluşur. Serbest yağasitlerinin alımındaki artış ve oksidasyonundaki azalma çeşitli lipit türlerinin birikimine neden olur ve bu da insülin sinyalini bozar .

Visfatin ilk olarak 1994’te insan periferik kan lenfositlerinde DNA çalısmaları sırasında tespit edilmistir . Önceleri pre-B-cell enhancing factor 1 (PBEF1) olarak adlandırılan visfatin geni 7. kromozomun uzun kolu üzerinde, molekül ağırlığı 52 kDa olan ve 491 aminoasit içeren bir polipeptid olarak kodlanır . 2005 yılında Fukuhara ve arkadasları tarafından adipoz dokudan salgılandığı gösterilerek visfatin adıyla yeni bir
adipokin olarak tanımlanmıstır .

Visfatinin adipositlerde ve farelerde, düsük plazma glikoz konsantrasyonlarında insülin benzeri etkileri görülmüstür. Farelerde rekombinant visfatin enjeksiyonunun doza bağlı olarak glikoz seviyelerini düsürdüğü görülerek visfatinin insülin benzeri etkisi olduğu saptanmıstır. Visfatin bu etkilerini insülin reseptörüne insülinden farklı bir bölgede bağlanarak göstermektedir ve insülin reseptörünü insülinden farklı bir yolla uyardığı sanılmaktadır.

Visfatin insülin sinyal moleküllerini insülinden 10 kat daha düsük konsantrasyonlarda uyarmaktadır. 3T3-L1 adipositlerle ve L-6 monositlerle yapılan in vitro çalısmalarda glikoz transportunu ve lipogenezisi arttırdığı saptanmıstır. Preadipositlerde insüline benzer sekilde trigliserid depolanmasını uyardığı görülmüstür. Visfatinin glikoz alımını da kapsayan insülin benzeri etkileri adiposit, monosit ve hepatositlerde gösterilmistir . Visfatin insan osteoblastlarında da glikoz alımını ve osteojenik markerlerin mRNA ve protein
ekspresyonunu uyararak ve aynı zamanda osteobast mineralizasyonununda artısa neden olarakinsüline benzer etki göstermektedir .

Visfatin, visseral adipoz doku tarafından tercihli olarak üretiliyor gibi görünen en sonuncu adipositokin(önceden pre-B hücre kolonisini artırıcı faktör; PBEF olarak bilinmekteydi) olup insülin-benzeri etkigöstermektedir. Visfatin salgılanması obez hayvan modellerinde artmakta ve plazma konsantrasyonları,abdominal obezitesi veya tip 2 diyabeti olan insanlarda artmaktadır. Visfatin insülin reseptörüne insülinden uzakbir yerde bağlanır ve hepatositlerden glukoz salınımını azaltarak ve periferal dokulardaki glukoz kullanımını teşvik ederek hipoglisemik etki oluşturur . Sonraki özelliği nedeniyle bu molekül diyabet hastalarının potansiyel tedavisinde çok faydalıdır. İlginç bir şekilde, PBEF olarak bilinen visfatin, inflamatuar hücrelerde de tespit edilmiş ve bunun seviyeleri çeşitli inflamatuar şartlarda artmıştır .

Rezistin 12,5 kDa ağırlığında sisteinden zengin yeni bir adipokindir; 3T3-L1 yağ
hücresi ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalısmaları sırasında kesfedilmistir . Resistin, insüline karşı gösterdiği dirençten (resistance) dolayı bu şekilde adlandırılmıştır . Resistin, insanlarda en çok birkaç bağlantılı varyant şeklinde bulunan 114 amino asitli bir peptitdir. Monomerik peptitler oligomerik yapılar oluştururlar. Sirkülasyondaki resistin seviyeleri obez fare modellerinde ve obez insanlarda artmakta ve anti-diyabetik ilaç rosiglitazon ile azalmakta ve yine diyet uygulanan ve obezitenin genetik formları ile artmakta ve anti-resistin antikorunun idaresinin, diyet-uygulanan obez farelerde kan şekeri ve insülin hareketini geliştirdiği gösterilmiştir. Ayrıca, normal farelerin rekombinant resistin ile tedavisi, glukoz toleransını ve insülin faaliyetini bozar. Adipositler tarafından insülinle uyarılan glukoz alımı resistin nötralizasyonu ile artar ve resistin tedavisi ile azaltılır .

İnsanlarda rezistin adipoz dokuya spesifik değildir. İnsanlarda asıl kaynağının makrofajlar olduğu bildirilmistir. Adipositler, kashücreleri , pankreas adacık hücreleri , mononükleer hücreler  ve plasentada da  rezistin sentezlenebilmektedir.

Rezistinin in vivo kosullarda glikoz toleransını bozduğu ve insülinin yağ dokusunda glikoz alımını uyarıcı etkisini nötralize ettiği, hepatik glikoz üretimini artırdığı bilinmektedir. Normal farelerde rezistin enjeksiyonunun glikoz intoleransını uyardığı ve hiperinsülinemiye neden olduğu görülmüstür . Diyete
bağlı obez fare modellerinde rezistin antikorları verilmesi insülin direncini ve hiperglisemiyi düzelterek, insüline hassasiyeti artırmıstır. Rezistinin glikoz metabolizmasına etkili insülin antagonisti gibi çalısan bir hormon olarak görev yaptığı sanılmaktadır. Reseptörü henüz bilinmediğinden hedef hücreler ve dokular
saptanamamıstır, fakat karaciğer ve kaslar hedef organ olabilir .

İlk olarak Carswell ve arkadasları tarafından 1975 yılında, sarkomda nekrozdan sorumlu faktör olarak tanımlanan tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) birçok fonksiyonu olan inflamatuvar bir sitokindir . TNF-α 233 aminoasitten olusmus trimerik bir proteindir. 26-kDa ağırlığında transmembran öncül hormonu seklinde sentezlenir.

Sekresyonundan önce proteolitik yıkımla 17-kDa’luk çözünebilir, olgun TNF-α molekülüne dönüsür. TNF-α’nın her iki sekli de biyolojik yanıt olusturur . TNF-α basta makrofajlar olmak üzere mononükleer hücreler, aktif T ve B lenfositler, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri tarafından sentezlenir . Son yıllarda
yapılan çalısmalarda adipoz doku ve plasentada da sentez ve salgılanımı gösterilmistir .

TNF-α etkilerinin çoğunu iki farklı reseptör aracılığı ile gösterir.

Tip 1: TNFR1 ve Tip2:
TNFR2. Her iki reseptör de kinazları ve fosfoprotein fosfatazları aktif hale getirir.

TNFR1, farklılasma, çoğalma ve apoptozisle ilgili iken, TNFR2, doku nekrozu ve lenfosit çoğalması ile ilgilidir. Ayrıca TNFR1 insülin reseptör sinyali ve glikoz transportu ile ilgilidir,

TNFR2 insülin direnci patogenezinde görevlidir ve her ikisi de yağ hücre membranında da bulunan reseptörlerdir.

Dolasımdaki reseptörlerin düzeyi sepsis, kanser, otoimmun hastalıklar, ates, kronik lenfositer lösemi ve obezite gibi çok çesitli patolojik durumlarda artar .

TNF-α’nın lipid
metabolizmasında düzenleyici rolü olduğunu gösteren çesitli kanıtlar vardır.
TNF-α’nın lipoprotein lipaz aktivitesini ve ekspresyonunu azalttığı gösterilmistir.

Ayrıca TNF-α,
serbest yağ asidi tasıyıcılarının adipoz dokuda ekspresyonunu azaltır .

Dolasımdan serbest yağ asidi alımının azalması obezitedeki hiperlipideminin bir nedeni olarak görülmektedir .

TNF-α apoptoz
yolu ile adiposit yıkımını kolaylastırır, lipogenezi  inhibe ederek lipolizi
arttırır. Diğer yandan da protein yıkımını artırarak ve istahsızlık yaparak
total vücut kitlesinin kaybına yol açar.  Böylece yağ dokusu miktarını
ayarlamakta ve obezite üzerinde önemli ölçüde koruyucu etki göstermektedir .
Ayrıca yağ hücresinde obezite iliskili hormon leptinin üretimini artırmaktadır.

Son
arastırmalarda TNF-α’nın glikoz metabolizmasının düzenlenmesinde etkileri olduğu
belirtilmektedir. TNF-α apoptotik etkili olup insülin reseptör sayısını
azaltarak insülin direnci olusumuna sebep olur, insülin reseptörünün tirozin
kinaz aktivitesini bozar, böylece hücrelerin glikoz alımını azaltır .

İnterlökin-6
(IL-6) adipoz dokuda üretilen sitokinlerden biridir. Mononükleer fagositik
hücreler IL-6’nın en önemli kaynağıdır. IL-6 fibroblastlar,endotel hücreleri, B
ve T lenfositler, hepatositler, keratinositler, glial hücreler ve kemik
iliğistroma hücreleri gibi pek çok hücre tarafından da sentezlenir .

IL-6 birçok
hücre tarafından üretildiği gibi adipoz doku hücrelerinde de üretilmektedir.
Viseral yağ hücrelerindeüretimi deri altı yağ hücrelerine göre üç kat daha
fazladır (125,126).

Adipoz
dokuda üretimi ve dolasımdaki miktarı obezite, bozulmus glikoz toleransı ve
insülin direnciyle pozitif korelasyon gösterir, kilo kaybıyla ise azalır .

Adipositlerden salgılanan IL-6 karaciğerde prokoagülan madde trigliserid
sentezini artırır. Yağ dokusunda lipoprotein lipaz aktivitesini ve yağ
depolanmasını azaltır . Dolasımdaki IL-6 ile adipozite arasındaki iliski
kanıtlanmıstır .

IL-6 insülin
duyarlılığını etkileyen sitokinlerdendir . IL-6 seviyesi ile insülin duyarlılığı
arasında çok güçlü ve ters bir orantı vardır. İnsülin metabolizmasında hem lokal
hem de sistemik düzenlemede önemli bir role sahiptir . IL-6 periferde insülin
etkisini azaltırken aynı zamanda insülin üretimini arttır .

IL-6
seviyelerinin lipit metabolizmasındaki bozukluklar, anormal adipozite, T2DM ve
insülin direnci patogenezinde rolü olduğu düsünülmektedir .Yapılan bir çalısmada
insan yağ dokusundan salgılanan IL-6 düzeylerinin insülin direnci ve obezite ile
yakından iliskili olduğu gösterilmistir.

Obez kişilerde plazma IL-6
düzeyleri sağlıklı zayıf kişiler ile karsılaştırıldığında daha yüksek
bulunmuştur. BMI aynı olan hastalarda ölçülen yüksek IL-6 plazma düzeyinin,
insülin direncinden bağımsız olarak obeziteyi etkilediği gösterilmistir .

Adipsin (ADIPosyte-trypSIN)
24 kDa ağırlığında adipositlerden sekrete edilen bir proteazdır ve insan
complement D ile (closely) homoloji gösterir.

Bu proteaz acylation stimulating
protein (ASP) sentezi için gereklidir. ASP lipogenezis için önemli bir
mediyatördür. Adipsin konsantrasyonu obes kemirgen modellerinde düşük olmasına
karşın, paradoksal olarak aşırı adipositli insanda seviyeleri artmıştır.
Örneğin; obese Pima hintlilerinin serum adipsin düzeyleri obese olmayan kontrol
grubuna göre % 45 daha yüksektir.

Anorexia nervosalı deneklerde
adipsin düzeyi düşüktür ve besin alımına başlanmasıyla tekrar yükselmektedir.
İnsülin stimulated adipsin ADP-ribosylation faktör 6 (ARF6) ile ilişkilidir.
Adrenektomili ob/ob micelerde sirkülasyondaki adipsin seviyeleri yükselmektedir
ve kortikosteron replasmanı bu değişikliği geriye döndürmektedir. Adipsin
sekresyonu hayvanlarda sempotomimetik ajanlarla da stimüle olmaktadır.

ASP 76
aminoasidli bir proteindir ve yağ asidi kullanımını ve trigliserid
esterifikasyonunu stimüle etmektedir. Adipsin yağ hücrelerinde sentez edildikten
sonra stromaya sekrete edilir ve burada ASP’ye çevrilir. Omental dokuda adipsin
düzeyinin subkutanöz adipoz dokudan daha yüksek olduğunun gösterilmesine karşın
ASP ile ilgili bir veri henüz bildirilmemiştir. 

Retinoik asit
(Transthyrelin ve şilomikronlar tarafından retinil esterler şeklinde transfer
edilirler) C3 genini stimüle eder ve bu da postprandiyal ASP artışına yol açar.
Koroner arter hastalarının ¼’ü yüksek konsantrasyonda ASP’ye sahiptir.

ASP-knockout
farelerde, postprandiyal trigliserid klerensi gecikmiştir ve ağırlık kazancı
düşmüştür. İnsüline benzer şekilde ASP glukoz transporter veziküllerinin yağ
dokusu ve kas hücre membranlarına hareketini arttırır ve diaçilgliserol/protein
kinaz yolunu aktive eder. Bu da yağ asidi ile trigliserid sentezinde kullanılan
gliserol-3-fosfat sentezi için gerekli glukoz substratı sağlar. Böylece ASP
defisiti postprandiyal yağ asitlerinin artışına, azalmış ağırlık kazancına ve
azalmış trigliserit sentezine yol açar.

RBP4 adipoz doku ve karaciğer tarafından salınmaktadır. Retinol (Vit A) ana
transport proteinidir. Şişmanlıkta, tip 2 DM ve insülin rezistansında artar.
Deneysel olarak RBP4 azaltığında insülin rezistansı azalmaktadır. Birkaç farklı
yönden bu mekanizmada rol oynar. Karaciğerde fosfoenolpirüvat karboksikinaz 
salınımını arttırarak glukoneojenez yolunu işletir. İskelet kaslarında insülin
duyarlılığını azaltır. RBP4 blokajı tarafından insülin salınımı adipositlerde
insülin reseptörlerin fosforilasyonunu sağlayarak yapılır. Glut4 protein düzeyi
adipositlerde glukoz alımı ile doğru orantılı, serum RBP4 seviyeleri ile ters
orantılıdır.

Apelin, uyarı üzerine adipositlerden, örneğin insülinden salınan başka bir kısa
peptitdir. Buna göre, plazma apelin seviyeleri obezitede insülin direnci ve
hiperinsülinemi ile bağlantılı olarak artmaktadır. 13, 17 veya 36 amino asitden
oluşan üç apelin formunun hepsi de genel 77-amino-asit öncüleridir .
Kardiyovasküler sistemde, apelin endotel-bağımlı, nitrik oksit-aracılığıyla
gelişen vazodilatasyon sağlar ve arteriyel kan basıncını azaltır . Ayrıca,
apelin, güçlü ve uzun ömürlü pozitif inotropik aktivite sergiler.

2003 yılında
omentin adlı yeni bir cDNA (AY 549722) tanımlanmış olup insan omental adipoz
dokuda spesifik olarak eksprese edildiği rapor edilmiştir.  Protein sekans
analizleri omentin mRNAsının 313 aminoasitlik bir proteini kodladığını
göstermiştir.

Bu aminoasid
yapısı sekretuar sinyal sekansı ve fibrinojen ile ilişkili bir parçadan
oluşmaktadır.

Yang ve ark.
2006 yılında omentinin, adipositlerdeki insülin aracılı glukoz uptake’ini
artırdığını göstermişlerdir. Dahası, omentinin predominant olarak subkutan
değil, viseral adipoz dokuda eksprese edildiğini buldular; ancak, adipoz
dokudaki stromal hücreler omentinin temel kaynağını teşkil ediyordu.

Omentin
insan serumunda Western Blot yöntemiyle tespit edilir. Rekombinant omentinin in
vitro eklenmesi bazali etkilememiş, ancak insülinle-stimule glukoz alımını hem
subkutan, hem de omental insan adipozitlerinde arttırmıştır.

Omentin,
insülin varlığında ve yokluğunda Akt fosforilasyonunu arttırmaktadır. Netice
olarak omentin, omental adipoz hücrelerce eksprese edilen ve insülin
aktivitesini regüle edebilen yeni bir adipokindir.

Hide ve
arkadaşları tarafından keşfedildi. Serin proteaz inhibitörüdür Viseral adipoz
dokudan salgılanır.  Vaspin uygulamasında obez farelerde glukoz toleransını ve
insülin duyarlılığını arttırır. Adipoz dokudan vaspin salgılanması obesitede
kompensatuar mekanizmayı oluşturur

•     
Adipoz dokudan salınır

–    
Koagulasyon

–    
Damar duvarı formasyonu

–    
Hücre göçü

–    
Hücre birleşmesi / ayrılması

–    
Yara iyileşmesi

–    
Anjiogenezis

–    
Gr(-) sepsis

–    
Gebeliğin 2. – 3. trimesteri

–    
OBEZİTE ve diğer insülin rezistansı durumlarında artar

Adipositin ekstraselüler
matriksine bağlanır ve adiposit fonksiyonunu değiştirerek OBEZİTE riski
oluşturur.PAI-1 geni obezite ve Tip 2 DM’de rol oynar.

Adiposit
renin anjiotensin sistemi (RAS) adiposit diferansiyasyonu ve lipid depolanması
üzerinde parakrin, otokrin etkileri yolu ile yağ hücresi büyüklüğünü ve enerji
depolanmasını regüle etmektedir.

Anjiotensinojen (ATG), renin, anjiotensin converting enzim (ACE), anjiotensin II
(Ang2) ve reseptörler (AT1, AT2) ve non-renin anjiotensn kimazlar olan katepsin
D, katepsin G ve tonin adipoz dokudan ekspresse edilmektedirler.

Plazma AGT,
renin, ACE aktivitesi BMI ile pozitiv korelasyon gösterir. Adipose doku AngII
prostasiklin (PGI₂) etkisi aracılığıyla preadipositlerden
adipositlere terminal diferansiyasyonu ve adipoz dokuya kan teminini kontrol
eder. Adipoz doku AGT adiposit vasküler resistans üzerinde de etkilidir. Ancak
lipogenezisi düşürererek yağ kütlesi üzerinde negatif bir regüle edici etkiye
sahiptir.

AngII ve AGT
reseptörleri visseral dokuda subkutanoz dokuya göre hem obeslerde hem de
non-obeslerde yüksek konsantrasyonda bulunmaktadırlar. Glukokortikoid varlığında
insülin, beta adrenerjik stimülasyon ve nütrisyonel değişiklikler AGT gen
ekspresyonunu ayarlar. Adiposit renin anjiotensin sisteminin obesite ile
hipertansiyon arasındaki ilişkideki rolü araştırılmaktadır.

Metallothionein adiositlerden sekrete edilen düşük moleküler ağırlığa sahip
metal bağlayıcı bir proteindir. Fonksiyonunun yağ asitlerini oksidasyondan
korumak olduğu sanılmaktadır. Metallothionein genleri (MT-1 ve MT-2) adipoz
dokunun diferansiyasyonunun erken aşamasında ekspresse edilirler. İn vitro
şartlarda MT-1 transkripsiyonu dexametazon, forskolin ve bromo-cAMP ile ve daha
düşük düzeyde de insülin ve leptin ile stimüle olmaktadır.

FIAF
(Fasting-Induced Adipose Factor) adipositlerden sentezlenen bir proteindir bir
proteindir ve kalori eksikliğinde yükselir ve peroxisome proliferation activated
receptor (PPAR) ile etkileşime girer.

Lipoprotein
lipaz, kolesteril ester transferaz, apolipoprotein E, retinol bağlayıcı protein,
11-hidroksisteroid dehidrogenaz ve aromataz lipid metabolizması için önemli
diğer adiposit proteinleridir.

Kaynakça

1.     
F. Kosova:  Derleme; Adipositokinler ve Meme Kanseri:, Fırat
Üniversitesi  Tıp Fakültesi Yayınları  2008: 22 (6): 377 – 384

2.     
T.Saraç : Gebelikte farklı glikoz tolerans derecelerinin
adipositokinlerle ilişkisi; 2010

3.     
D.Housa et all : Adipocytokines and Cancer ; Physiol. Res. 55: 233-244,
2009

4.     
M.Fasshauer1, R.Paschke: Regulation of adipocytokines and insulin
resistance; Diabetologia (2003) 46:1594–1603

5.     
Beltowski  J:  Adiponectin  and  resistin  –  new  hormones  of white
adipose tissue, Med Sci Monit, 2003, 9: RA55-RA61.

6.     
Fukuhara  A,  Matsuda  M,  Nishizawa  M,  et  al:  Visfatin:  a protein 
secreted  by  visceral  fat  that mimics  the  effects  of insulin, Science,
2005, 307: 426-430.

7.     
Farluzzi G.: Adipose  tissue, adipokines and  inflamation, J. Allergy
Clin Immunol, 2005, 115(5): 911-9.

Fırat University Journal of Health Sciences (Medicine) 2008, Cilt 22, Sayı 6, 377-384

Meme kanseri günümüzde kadın kanserleri içinde en sık, kadın kanser ölümlerinde ise ikinci sırayı alır. Ailesinde meme kanseri hikayesinin olması durumu, ileri yaş, uzun bir reproprodüktif evre yaşamış olma ve çocuk doğurmamış kadınlarda meme kanserleri daha sıktır. Benzer şekilde, ilk çocuğu ileri yaşta sahip olma, obezite, eksojen östrojen ve oral kontraseptiflerin kullanımı ve diğer memede kanser bulunması meme kanseri olasılığını artırmaktadır. Ailesel kanserlerde transkripsiyonel regülasyondan sorumlu supresör BRCA1 ve BRCA2 genlerde mutasyonlar söz konusudur. Ayrıca endojen kaynaklı östrojen fazlalığının anlamlı bir rol oynadığı düşünülmektedir. Özellikle obezite, postmenopozal kadınlarda göğüs kanseri için risk faktörüdür. Obeziteye bağlı hormonal değişikliklerin özellikle östrojen üretimindeki artışa bağlı bir yan etki olduğu düşünülmektedir. Yüksek endojen kaynaklı östrojen seviyesinin göğüste postmenopozal karsinomanın ilerlemesini arttırdığı gösterilmiştir. Obez kadınlarda androstenodionun üretimi ve östrojen artar, postmenopozal dönemde ise plazma östrojen konsantrasyonu da artar. Sirkülasyondaki östrojenlerin obeziteye bağlı artışı, meme kanseri riskindeki artış ile bağlantılı olabilmekte ve östrojen reseptör pozitif meme kanserlerinin progresyonunu artırmaktadır. İnsülin rezistansına bağlı olan metabolik değişiklikler ve özellikle adipoz dokudan üretilen sitokinlerin bağlı olduğu değişiklikler obez kişilerde ilerleyen meme kanserinin agresif davranışına majör yardımcıdır. Özellikle adiponektin ve leptinin son zamanlarda meme kanseri ile bağlantısı rapor edilmiştir.

Resistin de adipositlerden üretilen ve yeni bulunan bir proteindir. Bunun insülin rezistansı ve obeziteyle kuvvetli bir bağlantısının olduğu vurgulanmaktadır. İnsanda rezistinin diğer inflamatuar durumlar ve sepsis ile bağlantılı insülin rezistansının kritik bir mediatörü olarak hareket ettiği görülmektedir.

Visfatin de son zamanlarda bulunan bir adipokindir. Bunun obezite ve insülin rezistansının hayvan modellerinde insülin mimetrik etki gösterdiği görülmüştür.

Meme kanseri ve adipositokinler arasındaki güçlü bağlantı çok uzun yıllardan beri bilinmektedir. İnsülin rezistansının bağlı olduğu metabolik değişikliklerin meme kanserinin davranışını etkilediği, adipositokinlerle insülin rezistansının bağlantısı da bilindiğine göre, biz bu olgulardan yola çıkarak adipositokinlerle meme kanseri arasındaki bağlantıyı inceleyen bir derleme hazırlamayı uygun bulduk.

Sonuç olarak, adipositokinlerin belli ölçüde kanserojen süreçte yer aldığı, ancak hepsi değilse de çoğunluğunun bu pozitif verileri kanser hücre hatlarında yapılan in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Obezitenin kolon, meme ve prostat kanseri gibi bazı kanser türlerinde riski artırdığı çok iyi bir şekilde belgelenmiştir. Ailenin en çok incelenmiş olan üyesi olan leptin, kanser hücrelerinin in vitro olarak büyümesini, atlamasını ve yayılmasını teşvik edici olup anjiyogenezin etkisini artırmaktadır ve kanserin kötü huylu biyolojik in vitro davranışını teşvik edici kapasitededir. Adipositokin ailesinin diğer üyelerinin kanser üzerindeki etkisi daha az bilinmektedir. Adipositokinlerin obezitedeki adipoz doku endokrin işlevsizliği ile ilgili olup olmadığı henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Adipositokinlerin kanser üzerinde etkili bir marker olabileceği düşüncesi, bu konuda yeterli Türkçe derleme bulunmaması ve nihayet bu konuda araştırma yapmak isteyenlere toplu bir kaynak sunmak amacıyla bu derlemeyi yaptık.